Caleb Casey McGuire Affleck-Boldt fait ses débuts en 1988 à l'âge de 11 ans dans le téléfilmLemon Sky où il interprète le frère cadet deKevin Bacon. Après ses études secondaires, il gagne laCalifornie, et poursuit en parallèle sa carrière d'acteur et une formation universitaire de physique à l'université Columbia.
Découvert par le public en 1995 dansPrête à tout deGus Van Sant, où il interprète l'un des trois cancres recrutés parNicole Kidman pour assassinerMatt Dillon, il retrouve le réalisateur sur le tournage deWill Hunting, d'après un scénario écrit par son frère Ben et son ami,Matt Damon. En 2001, il assiste cette fois le réalisateur sur le tournage d'À la rencontre de Forrester puis sur l'épuréGerry, sur lequel il est à la fois acteur, scénariste, monteur et producteur.
Affleck tourne régulièrement avec les membres de son « clan », comme dans la comédie indépendanteMéprise multiple deKevin Smith, aux côtés de son frère. Malgré tout, l'acteur n'est pas non plus absent des grosses productions hollywoodiennes. On l'aperçoit ainsi dans le cycleAmerican Pie aux côtés deJason Biggs.
Parallèlement à cette trilogie, il évolue dans plusieurs projets : en2005, il porte la comédie dramatiqueLonesome Jim, film à tout petit budget de l'acteurSteve Buscemi. Son interprétation d'un auteur dépressif dans ce film indépendant acclamé auFestival de Sundance, le consacre véritablement en tant que tête d'affiche. Un an plus tard, il tient un rôle plus secondaire dans la comédie dramatique générationnelleLast Kiss, réalisée par un autre acteur,Tony Goldwyn.
Son propre frère Ben lui permet de s'imposer auprès du grand public : il lui confie le premier rôle de son premier-long-métrage en tant que réalisateur,Gone Baby Gone, un polar psychologique qui se déroule dans les quartiers populaires deBoston, où ils ont tous deux grandi. Cette exposition médiatique permet à l'acteur d'attirer l'attention des producteurs.
En2019, il écrit, réalise et tient le rôle principal du drame post-apocalyptiqueLight of My Life, où il joue un père perdu dans une forêt avec sa fille. Il tourne cette même année la mini-série historiqueLewis & Clark pour la chaîne câbléeHBO.
Casey Affleck s'est marié le àSummer Phoenix avec laquelle il entretenait une relation depuis 2000. C'estJoaquin Phoenix, le frère de Summer, qui les avait présentés l'un à l'autre. Le couple a eu deux fils : Indiana August, né le et Atticus[4], né le[5].
Le prénom de leur premier fils, Indiana, lui fut donné en hommage au second frère de Summer,River Phoenix, mort d'une surdose en 1993, qui avait interprété le personnage d'Indiana Jones jeune dans le filmIndiana Jones et la Dernière Croisade[6]. Quant au prénom du second enfant, Atticus, il vient du nom du groupe dans lequel jouait River.
En, Casey officialise son divorce après 10 ans de mariage[7]. De 2016 à 2021, il est en couple avec l'actriceFloriana Lima.
Depuis décembre 2021, il est en couple avec l'actriceCaylee Cowan, de 23 ans sa cadette.
Phoenix Film Critics Society Awards 2002 : Meilleure distribution pourOcean's Eleven, partagé avec Scott Caan, Don Cheadle, George Clooney, [Matt Damon, Elliott Gould, Eddie Jemison, Bernie Mac, Brad Pitt, Shaobo Qin et Carl Reiner