Ces cellules déréglées finissent parfois par former une masse qu'on appelletumeur maligne. Les cellules cancéreuses ont tendance à envahir les tissus voisins et à se détacher de la tumeur initiale. Elles migrent alors par lesvaisseaux sanguins et lesvaisseaux lymphatiques pour aller former une autre tumeur nomméemétastase. Les métastases sont responsables de 90 % des décès[1],[2].
Les cancers sont unensemble de pathologies de formes et conséquences diverses mais partageant des caractéristiques communes.
Lepronostic dépend beaucoup du stade auquel estdiagnostiqué un cancer. Dans les cas les plus graves, la survie du patient est menacée — en particulier le stade dit « terminal » implique que le patient est condamné àmourir des conséquences directes ou indirectes de son cancer à plus ou moins brève échéance. C'est pourquoi ledépistage du cancer doit être le plus précoce possible. Il est possible deguérir d'un cancer. Il est aussi possible d'avoir des récidives (parfois plusieurs années après), ou d'avoir un cancer peu agressif dont le traitement peut générer plus d'effets indésirables que de bénéfices pour le patient, d'où le maintien d'un contrôle régulier sur plusieurs années. Par exemple, certainsgliomes évoluent peu et peuvent ne jamais menacer la survie du patient bien qu'ils soient une éventuelle cause de troubles : le plus souvent descéphalées.
Laprévalence des cancers varie fortement dans la population. Ce sont des maladies typiquement multifactorielles[3]. On distingue les facteurs de risque génétiques, comportementaux et environnementaux.
Les recherches actuelles ont du mal à identifier des facteurs de risques uniquement liés à l'environnement ou au comportement[4]. Les interactions entre environnement etgénétique sont mal comprises et restent à préciser[5]. Certaines études mettent par exemple en relief des prédispositions génétiques au cancer qui ne favoriseraient l'apparition de la maladie qu'en cas de facteur externe : lesobèsesdiabétiques ne seraient pas tous égaux face au risque de cancer selon leursgènes[6].
La fréquence de plusieurs types de cancers est en augmentation dans le monde, en particulier chez les jeunes[7].
Le motlatincancer (« crabe, chancre, cancer ») est apparenté augrecκαρκίνος /karkínos, « écrevisse, chancre, tumeur ». Selon le livre sur la chirurgie du médecin de l'Antiquité,Paul d'Égine, ce nom aurait été donné parHippocrate, parce que le cancer « a des veines étendues de tous côtés, de même que le crabe a des pieds »[11] : la zone centrale arrondie de certaines tumeurs se prolonge par des ramifications en rayon, comme les pattes de ce crustacé. Paul d'Égine fait également référence à l'adhérence de la tumeur aux tissus voisins en ajoutant que le nom du cancer « lui vient, selon quelques-uns, de ce que quand il s'est emparé d'un organe, il ne le lâche plus, de même que fait le crabe quand il s'est attaché à quelque chose »[12].
Les cancers sont de plusieurs types, précisés par la terminologie médicale : tumeur maligne,néoplasie, néoplasme, polymitose,carcinome, etc.
L'oncologie (ou cancérologie) est la spécialité médicale qui étudie les cancers, leur diagnostic et leur traitement. Les oncologues ou cancérologues peuvent être spécialisés, comme leschimiothérapeutes ouradiothérapeutes[13].
Dimensions du cancer en 2025 Caractéristiques des cellules cancéreuses Conditions d'acquisition par la cellule des caractéristiques Cellules du micro-environnement Interactions systémiques
Depuis l'année 2000 jusqu'en 2020, plus de 2 500 000 articles scientifiques ont été publiés sur le cancer[14]. Et avant 2000, des centaines de milliers d'articles aussi. En Janvier 2000, deux chercheurs américains,Douglas Hanahan et Bob Weinberg,ont publié un article intitulé les caractéristiques fondamentales du cancer (Hallmarks of cancer) afin d’aider à organiser et à concilier l’immense diversité des caractéristiques génétiques et phénotypiques observées dans les cancers humains. Cet article décrivait six caractéristiques fondamentales du cancer[15]. Des mises jour ont été publiées en 2011[15] et en 2022[16]..Un corollaire commun était l’accent mis sur le constat que les cellules cancéreuses transformées et mutantes ne définissent pas, à elles seules, la biologie du cancer ; celle-ci dépend plutôt du recrutement et de la reprogrammation de cellules normales de différents types — les « complices du crime »[17] — qui contribuent à l’acquisition des capacités fondamentales[15],[16]. Un concept supplémentaire concernait des anomalies facilitatrices présentes dans les cellules cancéreuses naissantes et dans les milieux tissulaires où elles se développent, et qui servent à favoriser l’acquisition des capacités fondamentales.
Bien que largement adoptée par la communauté de la recherche sur le cancer pour sa simplicité et son utilité à offrir des principes communs sous-jacents à la complexité de la maladie, d’autres frontières de la recherche en cancérologie suggéraient des paramètres supplémentaires à intégrer dans la conceptualisation des caractéristiques fondamentales, susceptibles d’avoir une application pratique[15],[17],[18].
Quatre axes aident à se diriger dans la complexité du cancer
Le premier axe intègre les caractéristiques fondamentales.
Le deuxième incorpore cinq caractéristiques phénotypiques facilitatrices des caractéristiques fondamentales
Le troisième répertorie l’inventaire des cellules hétérotypiques qui contribuent, de diverses manières, à ces capacités fonctionnelles.
La quatrième dimension englobe les interactions systémiques multiformes avec l’organisme dans lequel un cancer apparaît[18].
L’acquisition des caractéristiques des cellules cancéreuses est variable dans le temps et dans l’espace. Selon le type de tumeur, le tissu d’origine et les étapes de la progression tumorale, les différentes caractéristiques majeures n’apparaissent pas toutes au même moment ni avec la même importance. Cette variabilité concerne : l’activation des capacités majeures elles-mêmes, les caractéristiques phénotypiques qui les facilitent, et les cellules du microenvironnement tumoral qui les soutiennent.
Acquisition de la capacité des cellules cancéreuses à se diviser indéfiniment
Le cancer est une maladie caractérisée par une croissance incontrôlée. Le maintien de signaux qui favorisent en permanence la prolifération des cellules cancéreuses est donc une caractéristique centrale du cancer. Dans la majorité des cas, les cancers présentent des mutations ou des réarrangements chromosomiques dans certains gènes appelés oncogènes[19]. Ces altérations permettent aux cellules de continuer à se diviser de manière continue, alors que cette prolifération serait normalement temporaire[20],[21].
L’exemple le plus connu est le gèneKRAS[22]. Des mutations activatrices de ce gène stimulent en permanence desvoies de signalisation intracellulaire qui favorisent ladivision cellulaire[23]. KRAS est muté dans environ 30 % des tumeurs humaines, notamment le cancer du pancréas (90 %), le cancer colorectal (50 %) et l’adénocarcinome pulmonaire (35 %). D’autres oncogènes fréquemment impliqués dans la prolifération incluent NRAS , HRAS,PIK3CA,BRAF etBCR::ABL. Certains gènes deviennent oncogènes non pas par mutation, mais parce qu’ils sont présents en trop grand nombre de copies ou réarrangés dans le génome, parfois sous forme d’ADN extrachromosomique[24]. Cela conduit à une production excessive de protéines qui stimulent la croissance cellulaire, commeMYC, CCND1,EGFR etHER2. En particulier, le gèneMYC[22], qui contrôle l’expression de nombreux autres gènes, est altéré ou surexprimé dans environ 40 % des tumeurs humaines[25]. En 2026, près de 200gènes ont été identifiés comme favorisant la prolifération tumorale[26], sur la base de mutations observées chez l’humain et de leur validation expérimentale[27]. Le rôle précis de chacun de ces gènes dans la croissance tumorale peut varier et fait encore l’objet de recherches. Les traitements qui inhibent ces oncogènes, ainsi que les études menées chez l’animal, ont confirmé leur importance dans l’apparition et la progression des tumeurs[28]. De plus, certains oncogènes, commeRAS et MYC, contribuent également à d’autres caractéristiques majeures du cancer, au-delà de la simple prolifération.
Enfin, un petit nombre de cancers, notamment chez l’enfant, ne présentent pas d’oncogènes clairement identifiables. Dans ces cas, la prolifération cellulaire semble être maintenue par des mécanismesépigénétiques et par la production locale defacteurs de croissance. Toutefois, dans la grande majorité des cancers, des anomalies génétiques sont responsables du maintien d’une prolifération cellulaire chronique et incontrôlée[29].
La deuxième caractéristique majeure du cancer est complémentaire de la première. En effet, la prolifération normale des cellules, au cours du développement et du maintien des tissus, est contrôlée non seulement par des signaux qui stimulent la division, mais aussi par des mécanismes qui la freinent. Ces mécanismes activent des gènes dont les protéines empêchent une prolifération excessive. Dans les cancers avancés, ces systèmes de freinage sont souvent inactivés ou affaiblis.
Les mécanismes de suppression de la croissance peuvent être internes à la cellule ou dépendre de son environnement. Les plus importants sont lesgènes suppresseurs de tumeurs, qui agissent à l’intérieur des cellules cancéreuses. Leurs protéines contrôlent les différentes étapes du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M) et empêchent la division lorsque les conditions ne sont pas réunies[30]. Parmi eux, on trouve des inhibiteurs deskinases dépendantes des cyclines[31],[32](comme p21, p27 et p16), laprotéine du rétinoblastome qui bloque l’expression de gènes nécessaires à la division cellulaire, etAPC[33], qui limite l’activité d’un facteur favorisant la prolifération, laβ-caténine.
Un autre acteur central est le gèneTP53, souvent appelé le « gardien du génome »[34],[35].En cas de dommages à l’ADN ou de stress cellulaire (comme l’hypoxie ou une activation oncogénique anormale), TP53 peut bloquer lecycle cellulaire, notamment en activant des inhibiteurs comme la kinase dépendante des cyclines p21. TP53 contrôle aussi de nombreux autres processus, tels que la sénescence cellulaire, la mort programmée (apoptose) ou la différenciation cellulaire[36]. Les mutations de TP53 sont extrêmement fréquentes et touchent environ 40 % des cancers humains[37]. La majorité de ces mutations modifient un seul acide aminé, ce qui perturbe fortement sa fonction de suppresseur de tumeur. Certaines de ces mutations pourraient même conférer de nouvelles propriétés favorisant la croissance tumorale[38],[39].
À ce jour, environ 140 gènes ont été identifiés comme suppresseurs intrinsèques de la croissance[27], car leur inactivation parmutation contribue au développement du cancer. D’autres mécanismes de suppression de la croissance dépendent de l’environnement cellulaire. Par exemple, l'inhibition par contact correspond au fait que des cellules normales voisines peuvent empêcher une cellule de se diviser en l'entourant[40]. De plus, la compétition entre cellules pour des ressources limitées comme l’oxygène et les nutriments peut freiner la croissance tumorale[41]. Ces mécanismes sont progressivement contournés au cours de la progression des tumeurs.
L’importance des gènes suppresseurs de tumeurs comme barrières contre le cancer a été démontrée par de nombreuses études expérimentales, par leur fréquence élevée dans les tumeurs humaines et, dans certains cas, par le développement de traitements visant à compenser leur perte. Dans l’ensemble, l’échappement aux suppresseurs de croissance, le plus souvent par inactivation génétique, est une capacité essentielle acquise par les cellules cancéreuses, qui complète directement l’activation des signaux favorisant la prolifération.
Une autre caractéristique essentielle du cancer est la capacité des cellules cancéreuses à éviter les mécanismes de protection qui éliminent normalement les cellules anormales ou endommagées. Ces mécanismes reposent sur des voies contrôlées de « suicide cellulaire », appeléesmort cellulaire programmée[42]. La forme la plus connue et la plus répandue est l’apoptose[43].En résumé, lorsque des dommages cellulaires ou génétiques sont détectés, la cellule peut activer un programme menant à sapropre destruction. Ce programme peut être déclenché soit par des signaux provenant d’autres cellules (voie extrinsèque), soit par des signaux internes à la cellule (voie intrinsèque).
La voie intrinsèque implique des protéines pro-apoptotiques (comme PUMA,BIM et NOXA) qui activent desprotéines mitochondriales (BAX et BAK), entraînant la destruction de la cellule[44].
L’apoptose est étroitement contrôlée par des protéines anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1), qui maintiennent la survie cellulaire en bloquant ces signaux de mort. Les cellules cancéreuses peuvent augmenter l’expression de ces protéines protectrices ou perdre des gènes clés comme TP53, ce qui leur permet d’échapper à l’apoptose.En plus de l’apoptose, il existe d’autres formes de mort cellulaire programmée[43], telles que lanécroptose[45], laferroptose, lapyroptose et certaines formes d’autophagie. Ces voies peuvent être activées en réponse à différents types de stress ou d’anomalies cellulaires, et elles partagent parfois des mécanismes communs. Les cellules cancéreuses développent souvent des stratégies pour résister à plusieurs de ces voies de mort.
L’importance de cette résistance est soutenue par des études génétiques et par l’observation de mutations dans des gènes clés de ces mécanismes dans les cancers humains. Sur le plan thérapeutique, des médicaments capables de réactiver l’apoptose, comme les molécules imitant les protéines pro-apoptotiques, ont montré des effets bénéfiques dans certains cancers. Par exemple, des inhibiteurs de BCL-2 sont déjà utilisés dans certaines leucémies, et d’autres traitements similaires sont en cours d’évaluation.De manière intéressante, bien que l’apoptose soit un mécanisme de protection contre le cancer, elle peut parfois avoir des effets paradoxaux[46]. Des cellules cancéreuses en apoptose peuvent libérer des signaux favorisant la croissance tumorale, et certaines cellules peuvent même échapper à la mort programmée avec un génome altéré, ce qui peut renforcer leur potentiel cancéreux. Malgré ces exceptions, la capacité à résister à la mort cellulaire programmée reste une caractéristique indispensable des cellules cancéreuses[47].
La quatrième caractéristique majeure du cancer est la capacité des cellules cancéreuses à se diviser indéfiniment. Normalement, les cellules possèdent un système qui limite le nombre de divisions possibles. Ce système repose sur lestélomères, des séquences répétées situées à l’extrémité des chromosomes[48].À chaque division cellulaire, une petite partie destélomères est perdue. Leur longueur agit donc comme une « horloge » qui indique l’âge de la cellule. Lorsque les télomères deviennent trop courts, la cellule cesse de se diviser : c’est lasénescence réplicative, un mécanisme protecteur contre une prolifération excessive. Cette surveillance est assurée par un ensemble de protéines qui détectent l’état des télomères[49].
Dans les cellules pré-cancéreuses, la perte de gènes suppresseurs comme TP53 et le gène RB (protéine de rétonoblastome) permet de contourner temporairement cette barrière. Cependant, une poursuite excessive des divisions entraîne une instabilité chromosomique sévère et une phase appelée crise, qui conduit généralement à la mort cellulaire[50].Les cellules cancéreuses parviennent presque toujours à neutraliser cette horloge mitotique. Le mécanisme le plus fréquent consiste à réactiver latélomérase, une enzyme qui rallonge les télomères et permet aux cellules de continuer à se diviser. Dans les cellules normales différenciées chez l’humain, la télomérase est inactive, ce qui constitue une protection importante contre le cancer.
Dans certains types de cancers, notamment d’originemésenchymateuse ou neuro-épithéliale, la télomérase est rarement activée. À la place, les cellules utilisent un mécanisme alternatif appeléprolongation alternative des télomères, qui repose sur des recombinaisons entre chromosomes pour maintenir la longueur des télomères[51].Des études expérimentales ont montré que l’évitement de cette limite de division est indispensable à la croissance tumorale. De plus, des mutations augmentant l’expression de la télomérase sont observées dans une proportion significative de cancers humains, en particulier dans certains cancers du cerveau, de la vessie et de la peau.Il est important de noter que l’érosion des télomères, avant leur réparation par la télomérase ou par allongement alternatif des télomères, favorise l’instabilité du génome. Cela entraîne des réarrangements chromosomiques qui facilitent l’apparition d’autres caractéristiques cancéreuses. Ainsi, le contournement tardif de cette barrière contribue activement à la progression tumorale.En résumé, l’existence d’une horloge de division basée sur les télomères représente un frein majeur à la prolifération illimitée. La capacité des cellules cancéreuses à neutraliser ce mécanisme et à acquérir une immortalité réplicative constitue donc une caractéristique fondamentale du cancer[52],[53],[54],[55].
Les quatre premières caractéristiques du cancer concernent directement la capacité des cellules cancéreuses à se diviser de manière continue. Elles résultent de la perturbation de mécanismes normalement chargés de contrôler strictement la prolifération cellulaire au cours du développement et de l’équilibre des tissus.Cependant, une tumeur n’est pas simplement un amas de cellules cancéreuses. Il s’agit d’un véritable « organe anormal » composé de différents types cellulaires qui interagissent entre eux. Les tumeurs se développent malgré de nombreuses barrières protectrices, non seulement au niveau des cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi dans leur environnement immédiat, appelémicro-environnement tumoral, ainsi qu’à l’échelle de l’organisme entier.Les caractéristiques du cancer décrites ensuite correspondent à d’autres obstacles biologiques que les cellules cancéreuses doivent contourner pour donner lieu à des maladies graves et potentiellement mortelles.
La cinquième caractéristique majeure du cancer est la capacité des tumeurs à obtenir un apport suffisant enoxygène et ennutriments, tout en éliminant leurs déchets, grâce aux vaisseaux sanguins. Sans accès aux vaisseaux, les cellules tumorales en croissance manquent rapidement d’oxygène et de nutriments. En pratique, lorsque les cellules se trouvent à plus de 100 micromètres d’uncapillaire, leur prolifération est limitée et elles finissent par mourir parnécrose[56],[57].
Au-delà de ce rôle nutritif, les vaisseaux sanguins tumoraux participent activement au développement du cancer. Ils libèrent des signaux qui influencent le comportement des cellules cancéreuses et des autres cellules présentes dans le micro-environnement tumoral. Comme lors du développement embryonnaire ou de la cicatrisation, les tumeurs débutantes peuvent activer lanéo-angiogenèse, c’est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins[58].Ce processus est principalement déclenché par le manque d’oxygène (hypoxie), qui pousse les cellules tumorales à produire des facteurs favorisant la croissance des vaisseaux, comme lefacteur de croissance de l'endothélium vasculaire ou l'angiopoïétine-2. Ces signaux activent les cellules endothéliales des vaisseaux existants, qui se mettent à proliférer, à bourgeonner et à former de nouveaux capillaires. En parallèle, des cellules de soutien appeléespéricytes entourent normalement ces nouveaux vaisseaux pour les stabiliser[59].Cependant, les vaisseaux formés dans les tumeurs sont souvent anormaux : ils sont désorganisés, plus perméables, moins bien structurés et mal soutenus par les péricytes. Cette vascularisation chaotique favorise la croissance tumorale, mais elle peut aussi empêcher efficacement les cellules du système immunitaire d’entrer dans la tumeur, contribuant ainsi à l’échappement immunitaire[60].L’angiogenèse peut apparaître à différents stades du développement tumoral et son rôle clé a été démontré par des études génétiques et par l’utilisation de traitements anti-angiogéniques. Toutefois, les tumeurs disposent d’une autre stratégie : au lieu de créer de nouveaux vaisseaux, elles peuvent exploiter les vaisseaux existants en envahissant les tissus normaux le long de ces vaisseaux. Ce mécanisme est appeléco-option vasculaire[61],[62],[63].La co-option vasculaire devient particulièrement importante lorsque l’angiogenèse est bloquée par des traitements, car elle permet aux cellules cancéreuses de continuer à croître malgré l’inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux[64],[65]. En résumé, les tumeurs peuvent soit induire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, soit détourner ceux déjà présents. Ces deux mécanismes sont essentiels pour assurer la vascularisation des tumeurs et constituent une caractéristique fondamentale du cancer.
Pour se multiplier de manière intensive, les cellules cancéreuses doivent disposer d’une grande quantité d’énergie et de briques élémentaires nécessaires à la croissance, à la division et à la survie. Les cellules normales, lorsqu’elles ne prolifèrent pas ou peu, produisent leur énergie principalement grâce à larespiration mitochondriale (phosphorylation oxydative) ou, dans certains cas particuliers, par laglycolyse.
Les cellules cancéreuses, en revanche, adoptent des modes de fonctionnement métabolique très différents et flexibles, qui évoluent selon l’environnement tumoral et les stades de la maladie[66]. Beaucoup de cellules cancéreuses utilisent à la fois la phosphorylation oxydative et la glycolyse aérobie (même en présence d’oxygène), ce qui leur permet d’optimiser à la fois la production d’énergie et celle des composants nécessaires à la synthèse de nouvelles cellules. De plus, le glucose n’est pas leur seule source de carburant. Les cellules cancéreuses peuvent utiliser d’autres molécules, comme lelactate produit par des cellules voisines[67], ou certainsacides aminés, en particulier laglutamine, provenant soit du sang, soit des cellules du microenvironnement tumoral. Cela crée parfois une véritable coopération métabolique entre les cellules de la tumeur et leur environnement[68].
Cette reprogrammation métabolique est contrôlée à la fois par des facteurs internes aux cellules cancéreuses (mutations d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs, type de cellule d’origine) et par des facteurs externes liés au micro-environnement tumoral[69]. Les interactions avec d’autres cellules, comme lesfibroblastes associés au cancer, les vaisseaux sanguins, lesmacrophages ou leslymphocytes T, jouent un rôle majeur. Des conditions locales telles que le manque d’oxygène, l’acidité, ou la disponibilité variable en nutriments influencent également fortement le métabolisme tumoral[70],[71].Ces paramètres changent constamment au cours du développement de la tumeur, de sa dissémination et de son adaptation aux traitements. En cas de pénurie de nutriments, les cellules cancéreuses peuvent aussi activer des mécanismes de recyclage cellulaire, comme l’autophagie, afin de survivre et de continuer à croître[72].Les études génétiques et pharmacologiques ont montré que cette plasticité métabolique est essentielle à la croissance tumorale, mais elle représente aussi un défi majeur pour le développement de traitements efficaces ciblant le métabolisme du cancer[73].
Il est désormais clair que le cancer ne peut pas être expliqué uniquement par l’évolution clonale basée sur l’accumulation de mutations. Les technologies récentes permettant d’analyser les tumeurs cellule par cellule ont révélé une forte hétérogénéité au sein d’une même tumeur[74]. Cette diversité ne résulte pas seulement des mutations, mais aussi de la capacité acquise des cellules cancéreuses à changer d’état, un phénomène appeléplasticité phénotypique. Cette plasticité aide les tumeurs à surmonter les obstacles rencontrés lors de leur développement, de la dissémination métastatique et face aux traitements[75],[76].
On distingue deux grandes formes de plasticité[77],[78].
La première est la plasticité intra-lignée, par laquelle les cellules cancéreuses peuvent revenir vers des états moins différenciés[79]. Elles peuvent, par exemple, se dédifférencier pour retrouver des caractéristiques de cellules progénitrices, bloquer leur différenciation terminale, ou osciller entre différents états de cellules souches cancéreuses, qui confèrent une forte capacité de survie et de prolifération[80]. Cette plasticité, normalement utilisée lors de la régénération des tissus, est réactivée dans le cancer. Le gène TP53 joue un rôle clé dans le maintien des états différenciés, et sa perte favorise ces changements d’identité cellulaire[81].
La seconde forme est la plasticité trans-lignée, qui correspond à la capacité des cellules cancéreuses à changer complètement de type cellulaire[82]. L’exemple le plus connu est la plasticité épithélio-mésenchymateuse, souvent appeléetransition épithélio-mésenchymateuse. Contrairement au développement normal, où ce changement est bien défini, les cellules cancéreuses présentent souvent des états hybrides, combinant des caractéristiques épithéliales et mésenchymateuses. D’autres conversions ont également été observées, comme des passages vers des phénotypes squameux, neuroendocrines, endothéliaux ou sénescents, parfois de façon réversible[83],[84].
La plasticité phénotypique ne concerne pas uniquement les cellules cancéreuses. Les cellules du micro-environnement tumoral, telles que les macrophages, les neutrophiles ou les fibroblastes associés au cancer, présentent elles aussi des états fonctionnels changeants qui influencent l’évolution de la tumeur[85].
Ces différentes formes de plasticité reposent sur une combinaison de mécanismes génétiques etépigénétiques. Elles impliquent des modifications de l’expression desfacteurs de transcription qui définissent l’identité cellulaire, modulées par des changements de laméthylation de l’ADN, deshistones et par l’environnement local de la tumeur (hypoxie, métabolites, signaux solubles, disponibilité en nutriments). D’autres caractéristiques du cancer, comme l’inflammation chronique ou l’innervation tumorale, peuvent également renforcer cette plasticité[86],[83].En pratique, la plasticité phénotypique permet aux cellules cancéreuses d’adapter leurs fonctions, de renforcer d’autres caractéristiques majeures du cancer et de développer une résistance adaptative à la plupart des traitements[87]. Les mécanismes impliqués varient selon le type de tumeur et la forme de plasticité dominante, faisant de cette capacité un moteur central de la progression tumorale et un défi majeur pour les thérapies anticancéreuses.
Il est désormais admis que les cancers échappent presque toujours au système immunitaire en acquérant la capacité de bloquer ou d’affaiblir les réponses immunitaires qui reconnaissent normalement les cellules anormales. Cette caractéristique majeure repose en grande partie sur l’inhibition de l’immunité adaptative, et dans une moindre mesure de l’immunité innée, qui seraient autrement capables de détecter et d’éliminer les cellules tumorales[88].
Un premier mécanisme exploite le fonctionnement normal deslymphocytes T et deslymphocytes NK, qui sont programmés pour être activés de manière transitoire afin d’éviter l’auto-immunité. Lorsqu’ils reconnaissent des antigènes tumoraux, les lymphocytes T s’activent puis entrent progressivement dans un état dit d’épuisement, dans lequel ils deviennent moins efficaces. Cet épuisement est favorisé par une exposition prolongée aux antigènes tumoraux et résulte de modifications contrôlées de l’expression des gènes, influencées à la fois par des programmes internes aux cellules et par l’environnement tumoral[89].
Au-delà de ce mécanisme intrinsèque, l’importance de l’échappement immunitaire est renforcée par l’existence de nombreux processus immunosuppresseurs au sein du micro-environnement tumoral[90]. Presque toutes les cellules présentes dans la tumeur peuvent, à différents degrés, empêcher le recrutement ou l’activité des lymphocytes TCD8 etCD4[91]. Cela inclut non seulement les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi les cellules des vaisseaux sanguins (endothéliales et péricytes), les fibroblastes associés au cancer, ainsi que diverses cellules immunitaires inflammatoires comme certains macrophages, neutrophiles et lymphocytes NK. Des populations régulatrices de lymphocytes T et B contribuent également à cette suppression[92].Les conditions physiques et chimiques de la tumeur jouent aussi un rôle majeur. Le manque d’oxygène, la structure de la matrice extracellulaire, la pression interstitielle élevée et la pénurie de nutriments essentiels peuvent fortement limiter l’efficacité des réponses immunitaires.
De plus, de nombreuses cellules du micro-environnement tumoral produisent des molécules immunorégulatrices (cytokines,chimiokines,vésicules extracellulaires) qui renforcent l’inhibition des cellules immunitaires.La mise en évidence et la validation expérimentale de ces mécanismes ont établi l’échappement à la destruction immunitaire comme une caractéristique fondamentale du cancer. Elles ont également conduit au développement d’une nouvelle classe de traitements anticancéreux, l’immunothérapie, dont l’efficacité est illustrée par lesinhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces traitements réactivent les lymphocytes T en empêchant ou en limitant leur épuisement, démontrant ainsi le rôle central du système immunitaire dans la lutte contre le cancer[93].
La capacité des cellules cancéreuses à envahir les tissus voisins et à former des métastases est l’une des caractéristiques les plus complexes du cancer et la principale cause de mortalité liée à la maladie. Contrairement à la croissance de la tumeur primaire, lamétastase nécessite de nombreuses adaptations supplémentaires permettant aux cellules de survivre, de se déplacer et de s’implanter dans des organes éloignés[94],[95].
La métastase se déroule en plusieurs étapes successives, appelées cascade métastatique. Les cellules cancéreuses quittent d’abord la tumeur primaire en envahissant les tissus environnants, puis pénètrent dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Elles circulent ensuite dans l’organisme avant de sortir des vaisseaux pour coloniser des tissus distants. Une fois arrivées, ces cellules peuvent soit proliférer et former de nouvelles tumeurs, soit entrer dans un état dedormance, parfois pendant des années, avant d’être éventuellement réactivées[96]. Cette dormance peut être due à plusieurs facteurs, comme la surveillance immunitaire, l’absence de nouveaux vaisseaux sanguins, un environnement défavorable ou un manque de nutriments. Certaines tumeurs ont également une tendance à métastaser vers des organes spécifiques, dont le micro-environnement est particulièrement favorable à leur croissance. Souvent, la tumeur primaire prépare à distance ces futurs sites métastatiques en modifiant leur environnement, formant ainsi une niche pré métastatique[97].Contrairement à ce que l’on pourrait attendre, il n’existe pas de gènes de la métastase universels spécifiquement mutés uniquement dans les métastases[98]. Les mutations présentes dans les cellules métastatiques sont généralement déjà présentes dans la tumeur primaire. Cependant, les métastases présentent fréquemment une instabilité génomique accrue, avec des pertes ou des gains de régions chromosomiques et de nouvelles mutations, souvent associées à des altérations de gènes clés comme TP53. Ces changements favorisent l’adaptation des cellules aux différentes étapes de la dissémination[99].
Les mécanismes non génétiques jouent aussi un rôle central. La plasticité phénotypique permet aux cellules cancéreuses de changer d’identité pour devenir plus invasives, tandis que la plasticité métabolique leur permet de s’adapter aux conditions très différentes rencontrées dans des tissus étrangers. Les signaux émis par les cellules du micro-environnement tumoral, ainsi que par les cellules des tissus envahis, favorisent également l’invasion et la colonisation métastatique.Des facteurs comme les métabolites, les cytokines, les chimiokines, l’oxygène disponible, le pH, la rigidité des tissus ou encore la pression des fluides influencent fortement ces processus. En plus de faciliter l’invasion et la croissance des métastases, ces mécanismes peuvent aussi aider les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire.La grande diversité des stratégies invasives et métastatiques selon les types de cancer, ainsi que la capacité des cellules disséminées à rester dormantes, rendent cette caractéristique particulièrement difficile à cibler[100]. Néanmoins, comprendre ces mécanismes représente un enjeu majeur pour développer des traitements capables de prévenir ou de limiter la progression métastatique, responsable de la majorité des cancers graves.
Conditions d'acquisition par la cellule des caractéristiques
Cinq conditions d'acquisition par la cellule des marques du cancer
Perte de l’intégrité du génome
Action du système nerveux
Changement du microbiome
Inflammation chronique
Changement épigénétique
Les caractéristiques des cellules cancéreuses correspondent à des capacités biologiques qui coopèrent pour permettre l’apparition et la progression de la maladie. Cependant, une autre dimension essentielle concerne les mécanismes par lesquels ces capacités sont acquises. Ceux-ci reposent sur des caractéristiques phénotypiques qui favorisent l’émergence, l’activation et la sélection des caractéristiques des cellules cancéreuses au cours de la tumorigenèse et de la progression tumorale.
Perte de l’intégrité génomique, mutations géniques et instabilité chromosomique
Le cancer repose fondamentalement sur une perte de l’intégrité du génome, qui permet aux cellules de proliférer de manière incontrôlée. Cette perte peut prendre de nombreuses formes selon les types de cancers :mutations ponctuelles,amplifications ou délétions de gènes,réarrangements chromosomiques, gains ou pertes de chromosomes entiers, présence d’ADN extrachromosomique, duplication complète du génome ou encore fragmentation massive des chromosomes. Toutes ces altérations contribuent à perturber le fonctionnement normal des cellules. Un facteur clé de cette instabilité génomique est l’érosion des télomères. Avant que les cellules cancéreuses ne stabilisent leurs télomères grâce à la télomérase ou au mécanisme d'allongement alternatif des télomères, le raccourcissement des télomères favorise de graves anomalies chromosomiques. Ces défauts sont aggravés par des dysfonctionnements dessystèmes de réparation de l’ADN, notamment ceux impliqués dans la correction des erreurs deréplication et larecombinaison homologue. L’ensemble de ces perturbations modifie l’expression et l’activité des gènes, ce qui favorise l’acquisition des caractéristiques majeures du cancer[101],[102],[103],[104].
L’idée du cancer comme maladie génétique s’est construite progressivement. Elle repose sur la découverte que certainsvirus tumoraux contiennent des gènes capables de transformer des cellules normales, que des gènes cellulaires normaux (proto-oncogènes) peuvent devenir des oncogènes lorsqu’ils sont mutés ou surexprimés, et que d’autres gènes, appelés gènes suppresseurs de tumeurs, sont inactivés par mutation. Des mutations affectant la régulation de la télomérase figurent parmi les altérations non codantes les plus fréquentes observées dans les tumeurs humaines. Au total, plusieurs centaines de gènes ont été identifiés comme oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs. Cependant, toutes les altérations favorisant le cancer ne reposent pas sur des mutations directes des gènes. Des changements dans la structure des chromosomes ou dans le nombre de copies de certains gènes peuvent suffire à dérégler leur expression et à promouvoir les caractéristiques du cancer[105],[106],[107].
L’instabilité chromosomique est d’ailleurs présente dans la majorité des cancers et peut évoluer au cours du temps, contribuant à l’adaptation des tumeurs. Il est également important de noter que des mutations oncogéniques peuvent être présentes dans des cellules normales sans provoquer immédiatement un cancer. Cela montre que les mutations génétiques, bien qu’essentielles, ne suffisent pas à expliquer à elles seules l’apparition et la progression tumorale. D’autres caractéristiques facilitatrices, comme l’inflammation chronique ou l’interaction avec le système nerveux, jouent aussi un rôle majeur[108],[109].
En résumé, la perte de l’intégrité génomique crée un terrain propice à l’émergence et à l’évolution du cancer en générant une grande diversité d’altérations génétiques et chromosomiques, qui alimentent les capacités fondamentales des cellules cancéreuses.
Il est désormais clair que la reprogrammation de l’expression des gènes sans modification de la séquence d’ADN constitue une caractéristique majeure facilitant le développement du cancer, distincte des mutations génétiques classiques. Cette idée est cohérente avec la biologie normale : le développement d’un organisme multicellulaire, à partir d’une cellule œuf, repose largement sur desmécanismes épigénétiques (des mécanismes régulant l'expression des gènes mais sans modification du code du gène, le mécanisme le plus connu est l'ajout deméthyle dans le code génétique par le processus de méthylation ) qui permettent aux cellules filles d’acquérir des identités et des fonctions différentes, sans changer leur génome. Ces mécanismes restent actifs tout au long de la vie pour maintenir l’identité des cellules différenciées[16],[110],[111].
De la même manière, de nombreux cancers exploitent des programmes épigénétiques anormaux pour activer des circuits de régulation favorisant les caractéristiques majeures du cancer. Cette reprogrammation peut exister indépendamment de mutations génétiques. Il existe toutefois un dialogue étroit entre les altérations génétiques et épigénétiques. Des mutations touchant des régulateurs de lachromatine ou des réarrangements chromosomiques peuvent créer un contexte favorable à certains états épigénétiques. Sur cette base, la plasticité épigénétique permet aux cellules cancéreuses de modifier dynamiquement leur type, favorisant l’hétérogénéité tumorale, la progression de la maladie et la métastase[112],[113],[114].
La reprogrammation épigénétique repose sur plusieurs niveaux complémentaires. Elle inclut d’abord des changements dans l’organisation de la chromatine, qui rendent certaines régions du génome plus ou moins accessibles à la transcription. Elle implique ensuite la régulation de l’activité desfacteurs de transcription et des complexes protéiques qui contrôlent l’expression des gènes. Enfin, des modifications post-transcriptionnelles des ARN et post-traductionnelles des protéines affinent encore ces régulations.Ces changements peuvent être entretenus par des boucles de régulation internes aux cellules cancéreuses, mais aussi par des signaux provenant du micro-environnement tumoral, de la circulation sanguine ou du système nerveux. Dans certains cancers, notamment pédiatriques, aucun événement génétique récurrent majeur n’est détecté, suggérant que des mécanismes essentiellement épigénétiques peuvent suffire à piloter la maladie[115],[116],[117].
Si certaines réponses immunitaires, notamment celles impliquant deslymphocytes T activés, peuvent détruire les cellules tumorales, il est désormais bien établi que d’autres formes d’inflammation favorisent au contraire le développement et la progression des cancers. Dans de nombreux cas, les tumeurs sont infiltrées par des sous-populations particulières de cellules immunitaires qui, par des signaux diffusés localement, soutiennent plusieurs caractéristiques majeures du cancer[118],[119].
Ce phénomène s’explique en partie par le détournement de mécanismes physiologiques normaux de réparation des tissus. Lors d’une blessure, des cellules immunitaires comme lesmacrophages et lesneutrophiles sont recrutées pour stimuler la prolifération et la migration des cellules, favoriser la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et limiter temporairement la réponse immunitaire afin d’éviter l’auto-immunité. Ces mêmes processus — prolifération, résistance à la mort cellulaire, angiogenèse, invasion et modulation de l’immunité — sont activés de façon transitoire lors de la cicatrisation. En revanche, dans les tumeurs, ils deviennent chroniques, ce qui a conduit à la célèbre comparaison[120] des tumeurs comme des « plaies qui ne guérissent pas »[119].
Presque tous les types de cellules immunitaires peuvent, sous certaines formes ou états, contribuer à cette inflammation pro-tumorale. Ces cellules sont recrutées et reprogrammées dans les lésions précancéreuses, les tumeurs primaires, les métastases et les ganglions lymphatiques drainants en réponse à de nombreux signaux de stress ou de dommages tissulaires, tels que l’hypoxie, la mort cellulaire inflammatoire, la sénescence, les infections ou les perturbations des barrières tissulaires[121],[122].
Plusieurs voies de signalisation jouent un rôle clé dans ces réponses inflammatoires, notamment celles impliquant lesrécepteurs de type Toll, lavoie cGAS-STING sensible aux dommages de l’ADN et lavoie NF-κB. Selon le contexte, ces systèmes peuvent stimuler une réponse immunitaire antitumorale ou, au contraire, favoriser une inflammation immunosuppressive qui soutient la croissance tumorale. Dans la majorité des tumeurs cliniquement apparentes, ce second scénario domine[123].
Les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent activement attirer des cellules immunitaires pro-tumorales en produisant des cytokines et des chimiokines inflammatoires, souvent sous l’influence d’oncogènes ou de la perte de gènes suppresseurs de tumeurs comme KRAS ou TP53. À l’inverse, une inflammation précoce liée à une blessure ou à d’autres agressions tissulaires peut contribuer à l’initiation du cancer en stimulant une prolifération inappropriée de cellules normales, en favorisant l’apparition de nouvelles mutations ou en fournissant des signaux de croissance paracrine.Enfin, certaines populations immunitaires possèdent de fortes propriétés immunosuppressives, ce qui limite la surveillance immunitaire et permet aux lésions précancéreuses de progresser vers des tumeurs établies[124],[125].
Dans l’ensemble, les données expérimentales et cliniques montrent clairement que l’inflammation favorisant la tumeur est une caractéristique phénotypique clé facilitant le cancer. Elle résulte de mécanismes multiples et variables selon le type de tissu, le stade de la maladie, l’environnement tumoral et l’état génétique et épigénétique des cellules cancéreuses.
Interactions entre le cancer du sein et le système nerveux
Depuis longtemps, les pathologistes ont observé une association étroite entre les tumeurs et les nerfs, en particulier à la périphérie des tumeurs et le long des gaines nerveuses, un phénomène appeléinvasion périnerveuse. Aujourd’hui, l’étude des interactions entre le système nerveux et le cancer connaît un fort regain d’intérêt, grâce aux progrès de l’imagerie, du traçage des circuits neuronaux et à l’utilisation d’outils génétiques et pharmacologiques de plus en plus précis[126].
Ces avancées ont permis de démontrer que l’innervation des tumeurs, à leur surface ou en leur sein, peut influencer profondément le comportement des cellules cancéreuses et favoriser plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Différents types de nerfs périphériques (système autonome sympathique et parasympathique, nerfs sensoriels) ainsi que des neurones du système nerveux central peuvent intervenir, selon le type de cancer, en interagissant étroitement avec les cellules cancéreuses et les cellules du micro-environnement tumoral.Les nerfs peuvent stimuler la prolifération des cellules tumorales, favoriser leur survie, faciliter l’échappement au système immunitaire et renforcer l’invasion et la formation de métastases. Ces effets sont en grande partie médiés par desneurotransmetteurs libérés par les neurones, auxquels les cellules cancéreuses et les cellules environnantes répondent grâce à des récepteurs spécifiques qu’elles expriment de manière parfois inattendue[127],[128].
Il apparaît également que ces interactions ne reposent pas uniquement sur la proximité physique entre les nerfs et les cellules tumorales. Dans certainestumeurs du cerveau et dans desmétastases cérébrales, de véritables connexions synaptiques ont été observées entre neurones et cellules cancéreuses, permettant une communication directe et fonctionnelle. Dans d’autres contextes, notamment certains cancers du pancréas ou du poumon, des connexions similaires ou des contacts très étroits pourraient jouer un rôle comparable[129],[130],[131].
D’autres formes de communication existent également, comme des jonctions d’adhérence renforçant les signaux entre neurones et cellules cancéreuses, ou des structures permettant le transfert de molécules cytoplasmiques. En retour, les cellules cancéreuses peuvent stimuler la croissance de nouveaux nerfs ou reprogrammer les neurones existants afin de renforcer ces interactions favorables à la tumeur. Les neurones peuvent aussi attirer des cellules immunitaires inflammatoires et immunosuppressives, rappelant leur rôle dans la cicatrisation des tissus.Il est important de noter que toutes les interactions entre nerfs et tumeurs ne sont pas nécessairement pro-tumorales, ce qui souligne la complexité de ces relations. Néanmoins, de la même façon que les tumeurs peuvent soit créer de nouveaux vaisseaux sanguins soit détourner ceux déjà présents, elles peuvent également induire la croissance de nouvelles fibres nerveuses ou exploiter des réseaux nerveux préexistants[132],[133],[134],[135].
Dans l’ensemble, les données actuelles montrent clairement que l’innervation constitue une caractéristique phénotypique facilitant l’acquisition des capacités majeures du cancer. Elle pourrait même être considérée comme une caractéristique fondamentale à part entière du cancer, ouvrant de nouvelles perspectives pour la compréhension de la maladie et le développement de traitements innovants[136].
Bactéries du microbiote intestinal et leur actions sur l'iniation, la promotion et les métastases du cancer
Il est aujourd’hui bien établi que les organismes mammifères vivent en symbiose avec des communautés très diverses de micro-organismes — bactéries, champignons, mais aussi virus, archées et protozoaires — regroupées sous le terme de microbiomes. Ces microbiomes, présents dans de nombreux tissus, exercent une influence majeure sur le développement des cancers et sur les caractéristiques fondamentales qui les définissent[16],[18].
La composition des microbiomes varie fortement d’un individu à l’autre : on parle donc de microbiomes polymorphes. Cette variabilité explique en partie pourquoi les tumeurs évoluent différemment selon les patients et pourquoi les réponses aux traitements peuvent être très variables. Selon leur composition, les microbiomes peuvent soit freiner, soit au contraire favoriser la progression tumorale et la résistance aux thérapies. Le microbiome intestinal constitue l’exemple le mieux étudié et a servi de preuve de concept. Toutefois, des communautés microbiennes importantes sont également présentes dans d’autres tissus, comme la peau, les poumons, le col de l’utérus, les voies urinaires et la cavité buccale, où elles peuvent aussi influencer le cancer. Bien que des bactéries aient été détectées à l’intérieur même des tumeurs ou des cellules cancéreuses, leur rôle exact reste encore débattu.Les progrès des techniques de séquençage et les approches expérimentales permettant de modifier les microbiomes (antibiotiques, transplantations microbiennes) ont montré que certaines espèces microbiennes peuvent modifier profondément le comportement des tumeurs. Des déséquilibres du microbiome, appelés dysbioses, peuvent activer des signaux favorisant la prolifération des cellules cancéreuses et contribuer à l’échappement au système immunitaire. Certaines bactéries produisent également des substances mutagènes, ce qui favorise l’instabilité génomique et l’inflammation pro-tumorale[137],[138].
Les preuves les plus solides concernent toutefois le rôle des microbiomes dans la réponse immunitaire. Certaines compositions microbiennes favorisent l’immunosuppression et aident les tumeurs à échapper au système immunitaire, tandis que d’autres stimulent une réponse immunitaire antitumorale efficace. De manière remarquable, des transplantations fécales provenant de patients répondant bien aux immunothérapies peuvent restaurer l’efficacité de ces traitements chez des patients résistants, en levant les mécanismes d’échappement immunitaire.Ces observations ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes. La suppression ciblée de microbes favorisant la tumeur ou l’introduction de microbes protecteurs pourrait améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux. À terme, la manipulation des microbiomes, qu’ils soient intestinaux ou localisés dans des tissus proches des tumeurs, pourrait permettre d’interférer avec plusieurs caractéristiques du cancer et d’optimiser les réponses à différentes thérapies, au-delà de l’immunothérapie[139].
Au-delà des cellules cancéreuses elles-mêmes, le développement et la progression des tumeurs reposent sur l’intervention de nombreuses cellules normales recrutées ou reprogrammées localement, qui agissent comme de véritables « complices ». Ensemble, elles transforment la tumeur en un organe anormal capable de croître, d’envahir et de résister aux traitements.Dans les tumeurs solides, leurs lésions précurseurs et les métastases, on retrouve un ensemble caractéristique de types cellulaires et de sous-états fonctionnels qui participent activement à l’expression des différentes caractéristiques majeures du cancer (prolifération, survie, angiogenèse, invasion, etc.). Ces cellules ne sont pas passives : elles communiquent en permanence avec les cellules cancéreuses et entre elles, par des signaux chimiques, mécaniques et métaboliques.Un point particulièrement frappant est que des sous-populations de presque toutes ces cellules, en plus des cellules cancéreuses elles-mêmes, contribuent à la capacité d’échapper à la destruction par le système immunitaire. Cette coopération généralisée explique pourquoi le cancer ne peut pas être compris — ni traité efficacement — en se concentrant uniquement sur les cellules tumorales[17],[118],[89],[140].
Les cellules cancéreuses sont des cellules normales de l’organisme qui ont subi des transformations génétiques et épigénétiques. Elles constituent le cœur du cancer, une maladie caractérisée par une croissance chronique et incontrôlée. Presque toutes les cellules cancéreuses présentent des mutations ou des réarrangements chromosomiques qui modifient l’expression ou l’activité de gènes clés et leur confèrent les caractéristiques majeures du cancer[81].
Si certains oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs sont particulièrement connus, des centaines d’autres gènes altérés contribuent également, selon le contexte, au comportement des cellules cancéreuses. Environ 60 % de ces gènes sont directement liés aux différentes caractéristiques du cancer. Par exemple, KRAS muté peut, selon le type de tumeur, participer à presque toutes les capacités majeures du cancer, y compris la plasticité cellulaire et l’inflammation pro-tumorale. Cependant, la présence d’un oncogène activé à elle seule ne suffit généralement pas à provoquer un cancer : plusieurs étapes supplémentaires, impliquant d’autres mutations et des mécanismes épigénétiques, sont nécessaires[28],[33].
Au-delà des mutations, la reprogrammation épigénétique joue un rôle central. Elle influence pratiquement toutes les caractéristiques du cancer et contribue à la grande hétérogénéité observée au sein des tumeurs. Ainsi, une même tumeur contient souvent plusieurs populations de cellules cancéreuses différentes, soit par leurs mutations, soit par leur état épigénétique. Cette diversité permet aux cellules de s’adapter à des conditions variables, comme le stress, le manque de nutriments ou les traitements[110].
Une autre source importante de diversité réside dans lescellules souches cancéreuses. Ces cellules, qui partagent certaines propriétés avec les cellules souches normales, peuvent rester peu actives, se cacher dans des niches protectrices et échapper au système immunitaire. Elles sont capables de régénérer la tumeur et sont souvent impliquées dans les rechutes et la résistance aux traitements. Toutefois, il est désormais admis que les cellules cancéreuses peuvent présenter un continuum d’états proche des cellules souches, plutôt qu’une catégorie fixe et rare de cellule souches cancéreuse[141],[142],[143].
Enfin, un aspect plus inattendu est que de nombreuses cellules cancéreuses, même sans origine nerveuse, peuvent exprimer des récepteurs aux neurotransmetteurs et aux facteurs neuronaux. Cela leur permet de répondre aux signaux des nerfs présents dans la tumeur ou même de s’auto-stimuler, renforçant ainsi plusieurs caractéristiques du cancer[144].En résumé, les cellules cancéreuses se distinguent par leur grande diversité, leur plasticité et leur capacité d’adaptation. Ces propriétés ne se limitent pas aux cellules tumorales elles-mêmes, mais s’étendent également aux nombreuses cellules normales reprogrammées qui composent le micro-environnement tumoral[145],[146].
Les lésions cancéreuses, les tumeurs et les métastases possèdent un réseau de vaisseaux sanguins constitué de cellules endothéliales, qui forment les parois des vaisseaux, et de péricytes, qui les entourent et les soutiennent. Cette vascularisation résulte à la fois de la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) et de l’utilisation de vaisseaux déjà présents dans les tissus normaux[147],[60].
Les cellules endothéliales des tumeurs ne forment pas un groupe homogène. Elles présentent au contraire une grande diversité d’états et une forte plasticité. Dans les vaisseaux nouvellement formés, on distingue des cellules « pionnières » qui guident la croissance des vaisseaux, des cellules intermédiaires, et des cellules plus matures qui constituent les canaux permettant la circulation du sang. D’autres sous-types spécialisés participent à des fonctions immunitaires, comme le passage des lymphocytes hors des vaisseaux, la formation de structures lymphoïdes associées à des réponses immunitaires antitumorales, ou encore la transformation de cellules endothéliales en cellules de type mésenchymateux pouvant devenir des fibroblastes associés au cancer[148],[149].
Lespéricytes présents autour des vaisseaux tumoraux diffèrent également de ceux des tissus normaux. Dans les tumeurs, ils adoptent souvent des comportements favorisant la progression cancéreuse plutôt que la stabilité des vaisseaux. Les cellules endothéliales et les péricytes contribuent activement à plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Ils ne se contentent pas d’apporter de l’oxygène et des nutriments : ils libèrent aussi des facteurs de croissance et des signaux régulateurs qui stimulent la prolifération des cellules cancéreuses, favorisent leur survie, modulent leur métabolisme et facilitent l’invasion et la formation de métastases[150],[58],[151].
Lavascularisation tumorale joue également un rôle clé dans l’échappement au système immunitaire. Les vaisseaux des tumeurs sont souvent peu accueillants pour les lymphocytes, ce qui limite leur entrée dans la tumeur. De plus, les cellules endothéliales et les péricytes peuvent exprimer des signaux qui inhibent directement l’activité des cellules immunitaires, contribuant à un micro-environnement immunosuppresseur[152],[153],[154].
Enfin, les vaisseaux tumoraux sont fréquemment anormaux et perméables. Cette fuite vasculaire facilite l’entrée des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine ou lymphatique, favorisant ainsi la dissémination métastatique. Les tumeurs peuvent aussi envoyer des signaux à distance pour préparer les vaisseaux d’organes éloignés à accueillir les cellules cancéreuses.En résumé, les cellules endothéliales et les péricytes ne sont pas de simples éléments passifs de la tumeur. Par leur diversité et leurs fonctions, elles jouent un rôle central dans la progression du cancer et dans l’expression de plusieurs caractéristiques majeures de la maladie[155],[156].
Pratiquement toutes les tumeurs contiennent des populations defibroblastes associés au cancer. Ces cellules sont à la fois fonctionnellement anormales et très hétérogènes, avec une forte capacité de plasticité leur permettant de s’adapter aux signaux du microenvironnement tumoral[82].Les fibroblastes associés au cancer peuvent avoir des origines variées. Ils peuvent provenir de fibroblastes normaux du tissu environnant qui ont été détournés et reprogrammés, de cellules souches mésenchymateuses issues de la moelle osseuse, ou encore de la transformation d’autres types cellulaires comme lescellules endothéliales, lespéricytes, et, selon les tissus, lesadipocytes, lesastrocytes ou les cellules musculaires lisses vasculaires. Les analyses moléculaires ont permis d’identifier plusieurs grandes classes relativement stables, ainsi qu’une multitude de sous-états et de formes intermédiaires[157],[158],[159],[160].Parmi les fibroblastes associés au cancer, deux catégories principales sont souvent distinguées :
les fibroblastes associés au cancer myofibroblastiques , impliqués notamment dans la production et la remodelage de lamatrice extracellulaire ;
les fibroblastes associés au cancer inflammatoires, qui sécrètent de nombreuses cytokines et facteurs solubles.
Comme pour d’autres cellules du microenvironnement tumoral, les fibroblastes associés au cancer peuvent avoir des effets opposés selon le contexte : certains freinent la tumeur et favorisent l’inflammation antitumorale, tandis que d’autres soutiennent la croissance tumorale et suppriment les réponses immunitaires.Du point de vue des caractéristiques majeures du cancer, les fibroblastes associés au cancer jouent de nombreux rôles. Ils peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, empêcher leur mort programmée et favoriser la formation ou la modification des vaisseaux sanguins en libérant des facteurs de croissance, des protéines régulatrices et des vésicules extracellulaires. Ils remodèlent également la matrice extracellulaire, ce qui modifie les signaux mécaniques perçus par les cellules tumorales et facilite leur invasion.Les fibroblastes associés au cancer contribuent aussi au métabolisme tumoral en fournissant des nutriments ou en établissant une coopération métabolique avec les cellules cancéreuses. Ils participent à l’échappement au système immunitaire, soutiennent la dissémination métastatique et recrutent des cellules immunitaires pro-angiogéniques et immunosuppressives.Il est important de souligner que ces fonctions ne sont pas universelles. Leur impact dépend du type de tumeur, du stade de la maladie et de la composition précise des sous-populations de fibroblastes associés au cancer présentes dans le microenvironnement tumoral[161],[160],[162].
L’inflammation favorisant la tumeur repose en grande partie sur des états phénotypiques particuliers desmacrophages associés aux tumeurs et desneutrophiles associés aux tumeurs. Ces cellules proviennent principalement de précurseurs myéloïdes immatures recrutés depuis la moelle osseuse, puis progressivement reprogrammés au cours de leur migration et une fois installés dans le micro-environnement tumoral. En parallèle, desmacrophages déjà présents dans les tissus peuvent être détournés et reprogrammés par la tumeur. Les analyses moléculaires et fonctionnelles ont montré que les macrophages associés aux tumeurs et les neutrophiles associés aux tumeurs ne forment pas des populations uniformes. Ils peuvent adopter une large gamme d’états fonctionnels, allant de formes capables de freiner la tumeur à des états fortement pro-tumoraux, avec de nombreuses situations intermédiaires[60],[58],[163],[164].
Historiquement, les macrophages ont été classés en états detype M1 (plutôt pro-inflammatoires et antitumoraux) ettype M2 (plutôt réparateurs et pro-tumoraux). Cette distinction a été utile, mais elle est aujourd’hui considérée comme trop simpliste. En réalité, les macrophages associés aux tumeurs se répartissent le long d’un continuum de sous-états aux fonctions variées. Une diversité comparable existe pour les neutrophiles associés aux tumeurs. Certains de leurs sous-types, notamment immatures, sont également regroupés sous le terme de cellules myéloïdes suppressives, en raison de leur forte capacité à inhiber la réponse immunitaire[165],[166].
Les sous-états de macrophages associés aux tumeurs et de neutrophiles associés aux tumeurs qui soutiennent la tumeur contribuent activement à plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Ils peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, favoriser la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, supprimer l’immunité adaptative et faciliter l’invasion et la dissémination métastatique. Ces effets sont médiés par la sécrétion de cytokines, de facteurs de croissance, de protéases et d’autres molécules régulatrices. Bien que les macrophages et les neutrophiles soient généralement des cellules à durée de vie limitée, ils sont continuellement renouvelés par de nouvelles cellules recrutées dans la tumeur. Il existe toutefois des preuves suggérant que certains macrophages associés aux tumeurs et neutrophiles associés aux tumeurs peuvent persister plus longtemps, voire se renouveler localement, contribuant ainsi de façon durable à la progression tumorale[167],[168].
Il est important de souligner que l’impact des macrophages associés aux tumeurs et des neutrophiles associés aux tumeurs varie considérablement selon le type de cancer et le stade de la maladie. Certains sous-états ont même des effets opposés et peuvent freiner la croissance tumorale. Néanmoins, dans de nombreux cancers, ces cellules jouent un rôle central à toutes les étapes de la tumorigenèse, de l’évolution tumorale et de l’apparition de résistances adaptatives aux traitements[169],[170].
Cellules immunitaires facilitant les caractéristiques majeures du cancer
En raison de la complexité du système immunitaire, de nombreuses autres cellules de l’immunité innée et adaptative peuvent adopter, dans le contexte tumoral, des états phénotypiques immunosuppresseurs qui favorisent la progression du cancer[60],[171].
Les cellules dendritiques, dont le rôle normal est d’activer leslymphocytes T cytotoxiques et leslymphocytes T auxiliaires, peuvent être rendues inefficaces par les signaux présents dans le microenvironnement tumoral. Cette altération empêche l’initiation de réponses immunitaires antitumorales efficaces. De même, leslymphocytes NK, qui sont normalement chargées d’éliminer les cellules cancéreuses peu visibles par le système immunitaire, peuvent devenir passives ou même suppressives vis-à-vis des lymphocytes T. D’autres cellules lymphoïdes innées peuvent suivre des trajectoires similaires[172].D’autres types cellulaires, comme les basophiles, mastocytes et éosinophiles, peuvent également être reprogrammés dans la tumeur. Selon leur état, ils peuvent libérer des médiateurs qui stimulent la prolifération tumorale, l’angiogenèse, l’invasion ou l’échappement immunitaire[173],[174],[175],[176].
Un rôle central est joué par leslymphocytes T régulateurs et les lymphocytes B régulateurs. Dans des conditions normales, ces cellules servent à limiter les réponses immunitaires excessives et à prévenir l’auto-immunité. Dans les tumeurs, ce mécanisme est détourné. Les lymphocytes T régulateurs sont activement recrutés et reprogrammés, ce qui contribue fortement à l’échappement immunitaire en inhibant l’activité des lymphocytes T effecteurs. Les lymphocytes T régulateurs peuvent contribuer à d’autres caractéristiques majeures du cancer, par exemple en favorisant l’angiogenèse grâce à la sécrétion de facteurs pro-vasculaires, reflétant leur rôle normal dans la réparation tissulaire[177],[178].
La majorité des tumeurs sont innervées par différents types de neurones. Ceux-ci peuvent provenir du système nerveux central, mais aussi du système nerveux périphérique (sympathique, parasympathique et sensoriel). Même si le corps cellulaire des neurones se situe le plus souvent à distance de la tumeur, leurs projections axonales pénètrent dans les tissus tumoraux et doivent désormais être considérées comme des composants à part entière du micro-environnement tumoral. Les conséquences de cette innervation tumorale sont multiples et encore en grande partie à explorer. Les neurones peuvent avoir des effets favorables ou défavorables à la tumeur, selon le contexte. Leurs interactions avec les cellules cancéreuses et les autres cellules du micro-environnement reposent sur une communication bidirectionnelle, qui modifie à la fois l’état fonctionnel des neurones et celui des cellules tumorales et associées[144],[127],[179].
Les neurones facilitent plusieurs caractéristiques majeures du cancer grâce à des signaux paracrines libérés par les axones, mais aussi via des formes plus directes de communication, comme de véritables connexions synaptiques ou des contacts de type pseudo-synaptique. Ces signaux influencent profondément le comportement des cellules cancéreuses et des cellules du micro-environnement. Selon le type de tumeur, les neurones et leurs projections peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, favoriser la formation de vaisseaux sanguins, empêcher la mort cellulaire programmée, affaiblir la réponse immunitaire, et renforcer l’invasion et la formation de métastases. Ils peuvent également recruter des cellules immunitaires pro-tumorales. Ces fonctions rappellent en partie le rôle des nerfs lors de la cicatrisation des tissus, un programme physiologique détourné par les tumeurs.De plus en plus d’études montrent que l’innervation tumorale peut renforcer la plasticité et l’hétérogénéité des cellules cancéreuses, ainsi que modifier l’état fonctionnel d’autres cellules clés du micro-environnement, comme les cellules endothéliales, les péricytes, les fibroblastes associés au cancer, les macrophages, les neutrophiles, les lymphocytes T et les cellules dendritiques[180],[181].
Dans l’ensemble, ces données fournissent des arguments solides pour considérer les neurones et leurs projections axonales comme des acteurs majeurs du microenvironnement tumoral, capables de soutenir plusieurs caractéristiques fondamentales du cancer et de contribuer activement à la progression tumorale[182],[183].
Il est désormais bien établi que lescellules sénescentes, c’est-à-dire des cellules ayant perdu de façon transitoire ou définitive leur capacité à se diviser, peuvent influencer fortement le développement et la progression des cancers. Leur impact repose principalement sur un ensemble de signaux qu’elles sécrètent, appeléphénotype sécrétoire associé à la sénescence, composé de protéines, de lipides, de vésicules extracellulaires et d’autres facteurs[16],[184],[185].
Pendant longtemps, les cellules cancéreuses sénescentes ont été considérées comme antitumorales, car leur incapacité à proliférer limite directement la croissance de la tumeur. Cette sénescence peut être induite par une activation excessive d’oncogènes, par des dommages irréparables de l’ADN, par le vieillissement des cellules d’origine ou encore par leur élimination ultérieure par le système immunitaire. Toutefois, des travaux plus récents ont montré que les cellules sénescentes — qu’elles soient cancéreuses ou issues d’autres populations du microenvironnement tumoral — peuvent être reprogrammées vers des états favorisant la tumeur, en modifiant la composition de leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence[186].
Chez les cellules cancéreuses sénescentes, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence peut stimuler la prolifération des cellules tumorales voisines encore capables de se diviser, les protéger de la mort cellulaire programmée, favoriser l’angiogenèse, affaiblir la réponse immunitaire et recruter des cellules immunitaires pro-tumorales. Ces effets varient fortement selon le contexte et restent encore mal compris. Les fibroblastes associés au cancer, ainsi que des fibroblastes normaux vieillissants qui acquièrent des caractéristiques similaires, peuvent eux aussi entrer en sénescence et contribuer à l’initiation et à la progression tumorale. Des observations similaires concernent les cellules endothéliales tumorales sénescentes, ainsi que certains macrophages et neutrophiles associés aux tumeurs[187],[188].
Un point intéressant est que les macrophages âgés tendent à adopter des caractéristiques pro-tumorales, qui persistent lorsqu’ils deviennent sénescents. Bien que les macrophages soient généralement des cellules à courte durée de vie, leurs formes sénescentes pourraient persister plus longtemps dans la tumeur et prolonger leurs effets favorables à la progression cancéreuse. Il reste toutefois à distinguer clairement ces cellules sénescentes de cellules immunitaires simplement peu prolifératives mais durables[189],[190].Des études montrant que l’élimination pharmacologique de cellules sénescentes peut freiner la progression tumorale renforcent l’idée que ces cellules jouent un rôle important dans le cancer. Elles suggèrent également que des stratégies thérapeutiques efficaces devraient envisager de cibler non seulement les cellules tumorales et stromales actives, mais aussi leurs dérivés sénescents[191].
En plus de ces différentes populations cellulaires, le microenvironnement physique des tumeurs solides influence fortement le comportement des cellules et les mécanismes favorisant la tumeur. Des facteurs comme la composition et la rigidité de la matrice extracellulaire, la structure des membranes basales, la circulation des fluides interstitiels, l’acidité et le manque d’oxygène modulent l’expression des caractéristiques majeures du cancer et contribuent à la progression tumorale[60],[115],[192],[193].
Interactions du cancer en tant que maladie systémique
Les trois premiers axes du cancer ont surtout été décrits en considérant les tumeurs comme des « organes hors-la-loi », relativement autonomes. Cette approche a toutefois tendance à minimiser un aspect essentiel : le cancer est aussi une maladie systémique, étroitement liée au reste de l’organisme.Les tumeurs interagissent en permanence avec le corps entier, notamment via les systèmes circulatoire et nerveux, ainsi que par l’intermédiaire des microbiomes polymorphes. Ces interactions influencent la croissance tumorale, son évolution et la réponse aux traitements.De nombreux facteurs supplémentaires — regroupés sous le terme de « nuages de complexité » — viennent se superposer aux trois axes classiques. Ils modulent les mécanismes du développement et de l’évolution des tumeurs et sont essentiels pour mieux comprendre la maladie et améliorer l’efficacité des traitements ainsi que la qualité de vie des patients.À titre d’exemple, deux facteurs systémiques particulièrement importants, le vieillissement et l’obésité, illustrent clairement comment des conditions générales de l’organisme peuvent favoriser l’acquisition et l’expression des caractéristiques majeures du cancer.
Le lien bien établi entre le vieillissement et l’augmentation de l’incidence du cancer repose sur des mécanismes multiples et complexes. Avec l’âge, de nombreux paramètres biologiques évoluent d’une manière qui favorise le développement tumoral.Les tissus vieillissants accumulent des cellules portant des mutations oncogéniques latentes et d’autres altérations de l’intégrité du génome, souvent sans symptômes immédiats. Par ailleurs, des cellules apparemment normales — susceptibles d’être à l’origine des cancers — deviennent plus plastiques et moins bien différenciées avec l’âge, ce qui les rend plus vulnérables à la transformation tumorale[18],[194].
Le vieillissement s’accompagne aussi d’une augmentation du nombre decellules sénescentes. Bien que ces cellules ne déclenchent pas nécessairement à elles seules la formation de tumeurs, leurphénotype sécrétoire peut stimuler la prolifération des cellules voisines et favoriser une inflammation chronique, créant un environnement propice à la tumorigenèse. De plus, même les cellules âgées non sénescentes présentent des changements de sécrétion qui peuvent influencer la formation des tumeurs, notamment en modifiant la matrice extracellulaire, en favorisant l’angiogenèse ou en altérant la disponibilité et l’utilisation des nutriments[195].
Les modifications structurelles et fonctionnelles des tissus vieillissants peuvent également favoriser la sélection de cellules normales porteuses de mutations leur conférant un avantage de survie dans ce contexte altéré. Certaines de ces cellules mutantes peuvent ainsi acquérir des caractéristiques facilitant le développement tumoral. Par exemple, le système hématopoïétique vieillissant peut présenter desexpansions clonales et des biais de différenciation conduisant à une surproduction de macrophages et de neutrophiles immunosuppresseurs et pro-tumoraux. En parallèle, l’immunité adaptative décline avec l’âge, tant en diversité qu’en efficacité, et cette faiblesse est accentuée par l’apparition de cellules du microenvironnement tumoral favorisant l’échappement immunitaire[196],[187].
L’exposition prolongée à des facteurs environnementaux pro-inflammatoires, souvent assimilés à des promoteurs tumoraux, renforce encore ces mécanismes en stimulant des réponses inflammatoires chroniques semblables à celles observées lors de la cicatrisation.Enfin, le vieillissement partage de nombreuses caractéristiques avec le cancer, notamment la perte de l’intégrité génomique, la reprogrammation épigénétique, la plasticité phénotypique et les déséquilibres des microbiomes[191].
L’obésité augmente de façon continue à l’échelle mondiale et les données épidémiologiques établissent un lien de plus en plus solide entre obésité et risque de cancer[18]. Comme pour le vieillissement, les mécanismes par lesquels l’obésité influence l’initiation et la progression tumorales sont complexes, multiples et variables selon les types de cancers.Un rôle central est joué par les adipocytes, les cellules du tissu adipeux, dont le nombre et la taille augmentent fortement en situation d’obésité. Les adipocytes ne sont pas de simples cellules de stockage des graisses : ce sont aussi de véritables cellules endocrines qui sécrètent de nombreuses hormones et facteurs de croissance. Deux hormones sont particulièrement importantes :
l’adiponectine, majoritairement produite par le tissu adipeux sain,
laleptine, dont la sécrétion augmente fortement dans l’obésité, tandis que celle de l’adiponectine diminue.
Ce déséquilibre hormonal favorise des effets à distance qui soutiennent la croissance des tumeurs et des métastases, mais aussi des effets locaux lorsque les adipocytes font partie du microenvironnement tumoral. Ainsi, l’obésité peut à la fois augmenter le risque de développer un cancer et accélérer son évolution.Les effets endocriniens de l’obésité sur le système immunitaire sont complexes et dépendent du contexte. Ils peuvent conduire soit à une immunosuppression, soit, plus rarement, à une stimulation de l’immunité antitumorale. Néanmoins, des niveaux élevés de leptine et d’autres facteurs sécrétés par les adipocytes obèses sont clairement impliqués dans le maintien de la prolifération des cellules cancéreuses, l’induction de l’angiogenèse, l’inflammation chronique favorisant la tumeur, l’échappement immunitaire dans certains contextes, et la reprogrammation du métabolisme tumoral. Cette dernière est renforcée par l’hyperglycémie fréquemment associée à l’obésité[197],[198],[199].Bien que des indices expérimentaux suggèrent que l’obésité puisse également influencer d’autres caractéristiques majeures du cancer, de nombreux mécanismes restent à élucider. Les outils expérimentaux actuels permettent toutefois d’envisager une meilleure compréhension de ces liens, ouvrant la voie à des stratégies de prévention et d’intervention basées sur des changements de mode de vie, tels que l’alimentation et l’activité physique.
Au-delà du vieillissement et de l’obésité, de nombreux autres facteurs participent à l’interaction complexe entre les tumeurs et l’organisme. L’innervation, la vascularisation et l’inflammation impliquent toutes des connexions systémiques qui influencent les caractéristiques majeures du cancer. Les tumeurs peuvent également induire des altérations systémiques pathologiques, comme la cachexie.Les déséquilibres du microbiome induits par les tumeurs ont eux aussi des effets bidirectionnels, affectant à la fois la progression tumorale et l’état général de l’organisme. Enfin, l’exposition chronique à des agents environnementaux — tels que le tabagisme, la pollution de l’air et de l’eau ou les microplastiques — perturbe les systèmes physiologiques normaux et favorise, directement ou indirectement, l’émergence et l’évolution des cancers.Dans l’ensemble, ces interactions systémiques soulignent que le cancer ne peut être compris ni traité comme une maladie strictement locale, mais bien comme une pathologie impliquant l’organisme dans son ensemble[18],[105],[200],[201].
Selon une théorie apparue au début duXXIe siècle, le cancer peut être décrit comme unprocessus atavique, soit la résurgence d’un caractère ancestral[206]. En particulier, le cancer résulte d'une régression de lamulticellularité vers une dynamique de populationunicellulaire, les cellules se comportant comme si elles étaient isolées en favorisant leur proprevaleur sélective plutôt que celle de l'organisme. La dynamique de population des cellules cancéreuses se rapproche ainsi de celles d’organismes unicellulaires, comme lesprotistes[207]. De fait, de nombreux gènes responsables de la mise en place de la multicellularité animale, et dont l’origine évolutive remonte à celle desmétazoaires, sont dérégulés dans les processus cancéreux, notamment des gènes contrôlant lasignalisation cellulaire, l’adhésion et ladifférentiation cellulaire[208]. Une étude phylostratigraphique a permis d’identifier deux pics d’apparition dedomaines protéiques associés aux processus cancéreux, l’un associé aux processus de contrôle de l’intégrité dugénome, remontant à l’origine du vivant, et l’autre associé aux processus de contrôle de lacroissance et de lasignalisation cellulaire, remontant à l’origine de la multicellularité animale[209].Une étude phylogénomique des gènes actifs dans sept types de cancers solides montrent que leur origine remonte à des organismesunicellulaires[210]. Inversement, dans ces cancers, les gènes remontant à l'origine des animaux, qui sont impliqués dans le contrôle des processus unicellulaires de manière à permettre la multicellularité[211] étaient devenus silencieux. Selon les auteurs de ce travail, certains de ces gènes, connus pour être responsables de cancers, ont en outre tant de liens avec d'autres gènes que les traitements contre le cancer, ne ciblant qu'une seule de ces connexions ne peuvent qu'avoir des effets limités.
La formation d'un cancer – au sens strict – comporte deux étapes distinctes et nécessairement successives : cancérogenèse et tumorogenèse.
Des cellules cancéreuses photographiées par une caméra attachée à un microscope.
Le stade cancérogenèse de la transformation cancéreuse nécessite deux étapes : l'initiation et la promotion. Ces deux étapes sont obligatoirement successives et l'initiation précède toujours la promotion, sans quoi le processus cancéreux s'arrête.
L'initiation correspond à l'accumulation des anomalies génétiques.
L'initiation (ou transformation cellulaire) comporte deux éléments majeurs :
l'immortalisation : les cellules deviennent incapables d'initier leur propre mort (apoptose) ou ne répondent plus aux signaux extérieurs qui la déclenchent[212],[213];
la perte d'homéostasie. L'homéostasie est caractérisée normalement par un équilibre divisions/morts qui assure le maintien de la taille et de la fonctionnalité d'un organe. Dans notre cas, les cellules cancéreuses perdent la sensibilité aux signaux qui régulent la prolifération.
L'initiation est la conséquence de la carcinogenèse. L'action des carcinogènes mute des gènes importants dans le maintien de l'intégrité et des caractéristiques de chaque type cellulaire.
Il en résulte des pertes ou gains de fonctions cellulaires :
activation ou dérépression d'un proto-oncogène : les proto-oncogènes (appelés oncogènes lorsqu'ils sont mutés) sont souvent des activateurs de la multiplication ou des inhibiteurs de l'apoptose (BCL, BCLX1, etc.) ;
inhibition ou répression d'un gène suppresseur de tumeur aussi appelés anti-oncogènes : les gènes suppresseurs sont des inducteurs de l'apoptose ou des bloqueurs du cycle cellulaire (P53, BAC, etc.).
La promotion recouvre la réception par la cellule de facteurs de prolifération qui vont entraîner les divisions. Ces signaux vont donc pérenniser les anomalies au cours des divisions, et ainsi assurer la descendance de la cellule anormale, qui va de surcroît accumuler de nouvelles anomalies génétiques (voirCellules cancéreuses).
La promotion est caractérisée par une grande instabilitégénomique et une augmentation de la perte d'homéostasie.
L'instabilité génomique est due à des mutations de deux types de gènes :
les gènes portiers (gate keeper genes) : ils assurent le contrôle du passage à une étape ultérieure du cycle cellulaire. Une perte de fonction de ces gènes permet à la cellule cancéreuse de passer rapidement à la phase ultérieure du cycle cellulaire, doncin fine de proliférer de façon incontrôlée ;
les gènes soignants (care taker genes) : ils assurent physiologiquement la réparation des anomalies liées à l'ADN. Leur inactivation entraîne une instabilité accrue et une accumulation d'anomalies génétiques (mutation, perte d'hétérozygotie, modifications épigénétiques, aussi dénommées « épimutation » : hypo/hyperméthylation, désacétylation, etc.).
Ces points de contrôle et de réparation altérés, la cellule cancéreuse a désormais perdu la capacité à « reconnaître sa vieillesse », initier sa mort et réparer les dommages de son ADN. La réponse aux signaux de croissance physiologiques est en outre disproportionnée.
Ensuite, la cellule commence à produire ses propres signaux de prolifération (cf. infra) : la croissance incontrôlée d'un pool de cellules n'a alors plus de limite.
À ce stade, le cancer est infraclinique : c'est une masse de cellules qui survit dans l'organisme. L'environnement des cellules cancéreuses (oustroma, microenvironnement) est dit non coopératif : il ne fournit pas aux cellules cancéreuses les nutriments et le soutien que leur développement réclame. Cette phase est critique dans le développement clinique du cancer : si lestroma reste non permissif, le cancer n'évolue pas, ou alors très lentement. Si, en revanche, il peut s'établir une réciprocité de maintien entre cancer etstroma, le cancer envoie des signaux permissifs au stroma, qui se modifie en faveur du cancer et va lui apporter nutriments et soutien. Ainsi le cancer grossit, produit de plus en plus de signaux permissifs, etc. Dans le cas où la réciprocité s'établit, l'évolution du cancer reprend et passe à un stade clinique.
Le stroma devient permissif à deux conditions :
lorsqu'il est le siège d'une néoangiogenèse, c'est-à-dire d'une sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF) accompagnée d'une apparition des récepteurs à ces facteurs sur le stroma (VEGF-R) ;
lorsqu'il y a apparition de récepteurs tumoraux aux facteurs de croissances cellulaires (boucle autocrine) ou microenvironnementaux (boucle paracrine).
Tumorigenèse Dans les tissus normaux, des mutations somatiques apparaissent sporadiquement et sont soit éliminées par des mécanismes de suppression de tumeur, soit acquièrent des avantages prolifératifs pour former des clones. Les clones mutants peuvent toujours être contenus jusqu'à ce qu'ils soient exposés à un stimulus supplémentaire. Leur prolifération devient incontrôlée et une transformation maligne s'amorce, progressant de lésions précancéreuses vers des tumeurs avancées. Au cours de ce processus, les cellules transformées accumulent progressivement des mutations génétiques et des altérations épigénétiques supplémentaires, permettant l'évasion immunitaire, la perturbation structurelle et l'invasion. Simultanément, le microenvironnement évolue, devenant favorable à la malignité.
La tumorigenèse est un processus en plusieurs étapes, dans lequel l'étape initiale est l'apparition d'une mutation oncogène dans une seule cellule somatique. La mutation confère aux cellules des avantages clonaux, permettant au clone mutant de se développer et d’accumuler des altérations génétiques et épigénétiques supplémentaires, aboutissant finalement à une lésion irréversible, hautement hétérogène et invasive[214]. Les mutations seules ne suffisent pas à la formation de tumeurs, les humains ont développé diverses stratégies pour maintenir l’homéostasie et lutter contre la transformation oncogène. Cependant, les agressions environnementales et le vieillissement perturbent souvent cet équilibre et augmentent le risque de formation de cancers[215],[216].
Il s'agit du développement du cancer donnant des conséquences cliniques : il grossit dans des limites histologiques précises (on parle de cancer in situ), puis les dépasse et devient donc invasif avec dissémination très probable de métastases.
La néoangiogenèse et la mise en place d'une circulation sanguine stable et relativement efficace sont les préalables indispensables[réf. souhaitée] à cette phase : la croissance tumorale est telle qu'elle ne peut plus se contenter d'une diffusion à partir d'un stroma non permissif, mais nécessite des apports importants et dédiés.
La tumeur grossit jusqu'à atteindre lalame basale : le cancer est ditin situ et son risque de métastase est faible.
La croissance tumorale continue et la membrane basale se rompt, le cancer devenant alors invasif : les cellules cancéreuses ont de grandes facilités à atteindre les courants métastatiques (circulation lymphatique pour les carcinomes et circulation veineuse pour les sarcomes), et la dissémination dans le corps débute.
De son foyer initial, le cancer va (en dehors de tout traitement ou si le traitement n'est pas efficace) :
se développer de manière locale. Il provoque dans ce cas une compression des organes voisins, voire un envahissement et une destruction des tissus adjacents ;
se développer de manière régionale. Il envahit les ganglions lymphatiques, où logent les cellules du système immunitaire ;
se propager à distance de la tumeur initiale et former desmétastases. Il y a souvent une confusion chez les patients et leur famille : un cancer du sein avec des métastases au niveau du cerveau ne donne pas un cancer du cerveau ; c'est toujours le cancer du sein initial, mais qui s'est développé ailleurs. Il faut continuer à le traiter comme un cancer du sein. La localisation des métastases ne se fait pas complètement au hasard : les métastases de certains organes se localisent de préférence dans des types d'organes bien marqués. Voir à ce propos l'exemple desmétastases osseuses (c'est-à-dire dans les os).
L'évolution dépend du type du cancer et de sa prise en charge : certains ne font que très peu de métastases et sont très sensibles aux traitements permettant d'aboutir dans la grande majorité des cas à une rémission complète et prolongée (ce terme derémission est spécifique de la cancérologie et diffère deguérison par l'absence de certitude quant à une récidive à court, moyen ou long terme). D'autres sont difficilement maîtrisables et peuvent entraîner le décès à court terme. Une évaluation précise du type du cancer auprès d'un médecin spécialisé est donc indispensable.
Le cancer interagit avec lesystème nerveux à toutes les étapes de son développement (invasions périneurales et recrutement de nouveauxnerfs). Les relations sont complexes : dans certains cancers (commecelui du pancréas) lesnerfs sympathiques favorisent la croissance de la tumeur tandis que lesnerfs parasympathiques en enrayent la progression, dans d'autres (commecelui de l'estomac) c'est le contraire, et dans d'autres encore (commecelui de la prostate) les deux populations de nerfs contribuent au développement de la tumeur. Des essais cliniques visent à freiner le développement des tumeurs en bloquant leur communication avec le système nerveux[217],[218].
De quoi meurt-on exactement quand on « meurt d'un cancer » ?
Lesmétastases sont responsables de 90% des décès dans le cancer[1]. Du point de vue cellulaire, un cancer est incurable quand les mécanismes de la mort cellulaire sont bloquées par la cellule cancéreuses permettant à la tumeur de croître sans limite[219].
La réponse est que la vie dépend de la bonne marche d'un certain nombre de fonctions, dont la respiration (au sens large, en incluant la distribution d'oxygène par la circulation sanguine), la digestion et l'excrétion (reins,foie). Selon celui des trois systèmes qui est altéré par les cellules cancéreuses, par exemple, le patient meurt — si l'on n'arrive pas à juguler la progression du mal :
La dernière vaste étude épidémiologique parue le 3 février 2026 désigne comme les trois premières causes du cancer : le tabac (15% des cancers) , les infections (10% des cancers) et l'alcool (3%) des cancers[220].
Le cancer est fondamentalement une maladie génétique. La cancérogenèse est causée par un rayonnement ou des substancescancérogènes entraînant des anomalies génétiques touchant l'architecture ou la séquence de l'ADN. À ce stade, le cancer en formation n'est cliniquement pas observable et n'a pas de conséquence fonctionnelle. Des études américaines[221],[222],[223] de Christian Tomasetti et Bert Vogelstein ensuite rejoints par Lu Li, publiées en 2014 et 2017 parviennent à la conclusion que deux cancers sur trois sont dus à des mutations génétiques aléatoires et ne seraient donc pas liés à des causes héréditaires ou environnementales[224]. Ces résultats ont néanmoins suscité la controverse[225] et ne font pas consensus à l'heure actuelle. L'OMS estime que 30% à 50% des cancers peuvent être évités, en s'appuyant sur les causesactuellement[Quand ?] connues[226].
Les facteurs de risque du cancer peuvent être endogènes (provenant de l'organisme) ou exogènes (extérieurs à l'organisme). L'étude sur des registres de vrais jumeaux ou des changements de taux de cancer chez les populations migrantes permet de démontrer la part environnementale de nombreux cancers.
Dans certains cas, l'apparition d'un cancer a une composantehéréditaire. C'est le cas de quelques-uns comme certainscancers du sein[227]. Certains cancers induits par certains comportements transmis de génération en génération (consommation d'alcool ou de tabac) peuvent être confondus avec un risque génétique vrai, et inversement, certains gènes prédisposant au cancer pourraient n'être activés que dans certaines circonstances (obésité, alcoolisme, etc.).
Certains cancers sont hormonodépendants. C'est le cas decancers du sein ou de laprostate, sensibles aux hormones sexuelles du fait de la présence de récepteurs hormonaux à la surface des cellules tumorales (sensibles auxestrogènes (ER) ou à laprogestérone (PGR)).
En 2025, une nouvelle voie de signalisation sensible aux estrogènes est mise au jour. Elle affecte les femmes nonménopausées et concerne lemélanome, lecancer gastrique ou encore lecancer de la thyroïde. Elle implique différents acteurs moléculaires dont ESR1 (lerécepteur des estrogènes) qui induit le récepteur GRPR (pourGastrin-releasing peptide receptor(en)) Ce dernier entraine l’activation de la voie prométastatiqueYAP1 qui réprime lacadhérine E (ECAD), ce qui facilite le développement de la tumeur. Ce mécanisme favorise la migration et l’invasion des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à l’anoïkis — un processus de mort cellulaire réprimant la disséminationmétastatique[228].
Les facteurs exogènes de risque (facteurs non génétiques ou « environnementaux ») dépassent le seul champ de l'environnement (au sens français du terme), puisque recouvrant aussi, par exemple, lesbactéries etvirus inducteurs de cancers. Ils sont pour partie liés à l'environnement et pour partie aux comportements à risque qui augmentent l'exposition de l'individu à ces facteurs.
Pour l'Académie nationale française de médecine (rapport 2007), letabac reste la principale cause de cancer. Viennent ensuite l'alcool, lesurpoids et l'insuffisance d'activité physique, puis les expositions professionnelles et les traitements hormonaux de laménopause chez la femme. La moitié des origines du cancer demeure inexpliquée[229].
Letabac est unfacteur de risque majeur pour différents cancers (80 % des cancers du poumon, 75 % du larynx, 50 % de lavessie), il est aussi impliqué dans certains cancers du foie, du pancréas, de l'estomac, du rein, du col de l'utérus, du sein, du côlon-rectum, de l'ovaire et de certaines leucémies. C'est la première cause de mortalité évitable par cancer avec près de 47 000 décès par an en France[230], soit environ 25 % de la mortalité totale par cancer[231].
Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a identifié sept virus classés dans le groupe 1 des agents cancérogènes (cancérogènes pour l’homme), notamment le papillomavirus humain (HPV), le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC), le virus d’Epstein–Barr (EBV), le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV), le virus lymphotrope T humain de type 1 (HTLV-1) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Chaque groupe de virus peut provoquer différents cancers.
Plus de 1,4 million de cas de cancer sont causés chaque année par des infections virales, ce qui représente une charge sanitaire importante à l’échelle mondiale[232],[233].Les données de 2018 indiquent que, parmi les cancers liés aux virus, 49 % étaient induits par le HPV, 26 % étaient déclenchés par le VHB, 11 % étaient liés au VHC, 11 % étaient causés par l’EBV, et 3 % étaient associés à d’autres virus (KSHV et HTLV-1)[234].
L'alcool est en France« la deuxième cause de mortalité évitable par cancer après le tabac. » L'éthanol (alcool) - même à dose modérée[237] est classé dans laliste des cancérogènes du groupe 1 du CIRC ; il augmente le risque de plusieurs cancers, d'autant plus que la dose ingérée est importante - il n'y a pas de dose sans effet[238]. Les cancers les plus favorisés par l'alcool incluent lecancer du foie et lecancer du pancréas[237] ; les cancers des voies aérodigestives supérieures :cancer de la bouche (langue,rhinopharynx,lèvres),cancer de l'œsophage,cancer de l'estomac[237] ; et lecancer du sein, une femme augmente son risque de cancer du sein de 10 % par10 g d'alcool par jour. Le rapport du Circ (Iarc, 2007) estime la part attribuable à l'alcool à 10,8 % de l'incidence des cancers et 9,4 % des décès par cancers chez l’homme et à respectivement 4,5 % et 3 % chez la femme. En 2015, on estime que la consommation d'alcool est responsable de plus de 15 000 décès par cancer par an en France[239], sur un total de 148 000 décès par cancer[240]. L'alcool est un facteur de risque pour de nombreux accidents et maladies. Il a été estimé, pour l'année 2015, que 49 000 décès (toutes causes confondues) étaient attribuables à l'alcool[241],[242] par an en France, sur un total de 570 000 décès toutes causes confondues.
L'alimentation joue un rôle dans la survenue ou la prévention de cancers, elle serait particulièrement impliquée dans la forte prévalence ducancer colorectal qui touche environ 37 000 personnes et en tue 17 000 par an en France[243]. Selon le Fonds mondial de recherche contre le cancer, 30 à 40 % des cancers seraient imputables à l'alimentation[244]. Outre l'alcool cité plus haut, la consommation excessive de viandes rouges, de charcuterie ou de sel et lesmycotoxines[245] pourraient augmenter le risque de cancer[246],[247] et des ovaires[248], mais le lait réduirait le risque de cancer colorectal[249].
La consommation de viandes rouges est souvent citée comme un facteur probable des cancers colorectaux[250],[251], sauf dans le cas d'une consommation modérée (50 g par jour)[252]. Plusieurs méta-études jugent cependant les données statistiques insuffisantes pour conclure[253],[254],[255], mais l'OMS et leCIRC ont jugé en 2015 que la viande rouge devait être classée en cancérigène probable (groupe 2A) et les charcuteries en cancérigène (groupe 1)[256]. Le lien entre la consommation de viandes transformées (charcuteries par exemple) et certains cancers (colorectal[257],œsophage[258] etestomac[259],[260]) semble mieux établi. Plusieurs études attribuent l'effet cancérigène des viandes transformées à l'ajout d'agents de conservation à base denitrites[261],[262],[263] absents dans la viande fraîche[264]. Les nitrites sont des précurseurs d'une famille de composés cancérigènes, lesnitrosamines[265],[266]. L'exposition aux nitrosamines, associée à la consommation de viande et de poisson transformés - dont en particulier les produits fumés[267] - augmente le risque de cancer del'estomac[268]. La consommation de légumes conservés en saumure acide (de typepickles) augmente le risque de cancer de l'estomac[269] et de l’œsophage[270], ils contiennent eux aussi de grande quantité de précurseurs de nitrosamines.
Il existe aussi un lien entre consommation de viandes rouges ou transformées avec le cancer dupancréas, sans que les graisses saturées ne puissent être incriminées ; pour les auteurs, l'effet du mode de cuisson sur le sur-risque est à explorer[271]. Le mode de cuisson de la viande comme des aliments végétaux semble effectivement jouer un rôle important dans leur potentiel cancérigène. Deux composés, l'acrylamide et lebenzopyrène, produits par les cuissons à hautes températures (friture[272],[273],[274], en particulier pour les produits de pomme de terre frits ; cuisson au contact de la flamme[275], en particulier pour les viandes) sont plus particulièrement cités parmi les facteurs de risques reconnus.
Une forte consommation de sel est corrélée à un risque plus élevé de cancer de l'estomac[276],[277]. Les consommations dematé[278] et denoix d'arec[279] sont corrélées à un risque plus élevé de cancer de l'œsophage et/ou du pharynx.
La consommation de matières grasses saturées pourrait aussi être un facteur de risque, en particulier pour le cancer colorectal[280],[281], certaines matières grasses pouvant toutefois avoir un effet protecteur comme les huiles de poisson et l'huile d'olive[282], les méta-analyses étant cependant moins catégoriques[283].
Outre lesmycotoxines évoquées plus haut (dont en particulier l'aflatoxine), d'autres contaminants cancérigènes peuvent être présents dans les aliments, parfois naturellement (hydrazines[284] dans les champignons frais par exemple), parfois à des teneurs anormalement élevées du fait de concentration au long de la chaîne alimentaire (métaux lourds dont en particulier lecadmium[285],[286] par exemple dans le foie de bœuf ou l'hépatopancréas des crustacés), soit de contamination environnementale : métaux lourds de nouveau, notamment l'arsenic[287] dans les eaux de certains pays comme leBangladesh,hydrocarbures aromatiques polycycliques,furfural,dioxine[288] par exemple dans le lait et les produits laitiers.
Sur le plan des facteurs protecteurs, la consommation régulière de fruits etlégumes diminue le risque de survenue d'un cancer[289],[290],[291]. Une étude publiée dansFood and Chemical Toxicology estime qu'une augmentation de la consommation de fruits et légumes éviterait 20 000 cas de cancer par an aux États-Unis en ne générant que dix cas liés aux résidus de pesticides[292]. En revanche, la consommation en quantité élevée d'agrumes (plus de six fois par semaine) augmenterait le risque de cancer de la peau[293]. La recherche met en évidence le lien entre plusieurs substances d'origine végétale et la réduction de risque de certains cancers : brassicacées (choux,brocolis, etc.)[294],ail[295],lycopène[296] et autrescaroténoïdes,flavonoïdes,huile d'olive[297], mais c'est bien la consommation de fruits et légumes en général - et non decompléments alimentaires - qui est encouragée par les pouvoirs publics[298]. La consommation de fibres[299],[300] - typiquement apportées par les fruits, les légumes et lescéréales entières[301] - réduit aussi le risque de cancer. La pratique dujeûne intermittent[302], de la diètecétogène[302],[303],[304], et de larestriction calorique[305], les régimes pauvres en glucides et riches en protéines[306],[307] etAtkins[308] pourraient avoir un effet protecteur et améliorer les chances de survie des malades. L'apport enoméga-3 - souvent mis en avant dans la littérature grand public - pourrait avoir un effet. Une étude stipule que, après étude des données relatives à 48 essais randomisés et contrôlés et à 41 études de cohortes,« les oméga-3 ne montrent qu'un léger bénéfice sur la mortalité totale, les événements cardiovasculaires ou le cancer »[309].
Enfin, et parce qu’ils contribuent à l’obésité, des apports énergétiques excessifs (alimentation trop riche c’est-à-dire trop dense en calories, une consommation excessive de boissons sucrées ou de grandes tailles de portion) sont une cause indirecte de cancer[310],[311],[312].
L'obésité jouerait un rôle dans près de 4 % des cancers, et pour beaucoup descancers hormono-dépendants (du sein et de l'utérus, et semble-t-il colorectal, de la vésicule biliaire, de la prostate, du pancréas et des reins ; à cause d'une productionœstrogénique anormale et accrue dans les tissus gras).
Un indice de masse corporelle de 30 à 35 (seuil de l'obésité) augmente d'un tiers le risque de mourir du cancer[313]. 100 000 cancers auraient été causés par l'obésité par an entre 2000 et 2010[313][source insuffisante]. Une étude américaine récente a conclu que 9 % des cas de cancer colorectal, 17 % des cas de cancer du sein, 21 % des cas de cancer de la vésicule biliaire, 24 % des cas de cancer du rein, 28 % des cas de cancer du pancréas, 35 % des cas de cancer de l'œsophage et une écrasante majorité de 49 % des cas de cancer de l'endomètre avaient l'obésité comme cause probable[313],[314]. De plus, les chances de survie sont moindres chez l'obèse, car leur cancer est souvent détecté plus tardivement. Aux États-Unis où l'obésité a fortement progressé (touchant 15 % des enfants et adolescents de 6 à 19 ans en 2000[315], avec 65 % des adultes étant soit en situation d'embonpoint, soit obèses[315], soit 3 fois plus qu'en 1980), elle serait même déjà la cause de 14 % des décès par cancer chez les hommes et 20 % chez les femmes (devant le tabagisme)[316].
Probablement pour les mêmes raisons (hormonales), l'obésité de la mère aggrave aussi le risque de cancer du testicule chez le futur enfant (il y en avait déjà un indice avec un taux plus faible de cancer des testicules observé chez les hommes conçus durant la dernière guerre mondiale en Europe de l'Ouest, alors que la nourriture était rationnée). Pourtant, environ 40 % des gens sondés sur tous les continents ne connaissaient pas le lien entre obésité et cancer[317]. Le message de la campagne mondiale 2009 contre le cancer de l'UICC[318] était qu'environ un cancer sur trois parmi les cancers les plus communs pourrait être évité par un poids normal, entretenu par une alimentation saine et équilibrée et une activité physique suffisante.
Une étude récente[319] a conclu que le risque decancer du pancréas double pour ceux qui étaient obèses ou en surpoids à l'adolescence, par rapport à ceux qui n'ont jamais été obèses ou en surpoids. Sur tous les cas de cancer étudiés, 27 % ont été attribués à l'obésité (les autres facteurs de risque pour ce type de cancer sont surtout letabagisme - 25 % des cas -, puis lediabète).
L'activité physique pratiquée au quotidien a un effet protecteur vis-à-vis du cancer[320]. Cet effet est plus marqué pour le cancer du côlon, du sein, de l'utérus et des poumons[321].
Le rôle exact despolluants dans la genèse des cancers reste difficile à évaluer, sauf dans le cas des expositions professionnelles où de nombreuses reconnaissances officielles confirment le lien entre cancer et exposition aux polluants. Les risques associés au contact en milieu professionnel avec des produits cancérogènes sont reconnus pour de nombreuses substances :amiante[322],benzène,trichloréthylène,arsenic,formaldéhyde,gaz moutarde,iode 131, lespoussières debois, legoudron de houille et lasuie[323]. Lesmycotoxines peuvent être inhalées dans des locaux insalubres, l'effet à long terme est cependant mal quantifié[324]. L'exposition auxpesticides[325],[326] est responsable de certains cancers (lymphome, leucémie, prostate) chez les agriculteurs, en particulier les arboriculteurs et viticulteurs[327]. L'incidence d'autres cancers chez les agriculteurs est moindre que dans l'ensemble de la population, notamment en raison d'un mode de vie plus sain (vie active, moins de fumeurs). L'OMS estime à 10 % la proportion de cancers liés au travail, ce qui correspond à plus de 200 000 décès annuels dans le monde. En France 2,5 à 3 millions de travailleurs seraient exposés, générant 11 à 23 000 nouveaux cas de cancer par an, dont seulement 15 à 30 % seraient officiellement reconnus[328]. Une autre étude comptabilise environ 12 000 cancers dus à l'exposition professionnelle en France en 2015[329]. Néanmoins, ces comptabilisations sont partielles car elles reposent sur les causes actuellement avérées de cancers et sur les données d'exposition dont on ne dispose que pour une partie d'entre eux[330]. Par construction, il s'agit donc d'une sous-estimation.
« Ce qui donne le cancer », d'après la classification du Centre international de recherche sur le cancer,nuage de mots-clés.
LesUV du soleil sont cancérigènes. Il est notamment important d'éviter une surexposition au soleil, ou d'utiliser descrèmes solaires dont l'effet protection est démontré[331] lors d'une exposition prolongée au soleil.
Mimant les hormones naturelles, certainsperturbateurs endocriniens sont fortement soupçonnés[332] d'initier des cancers dits « dépendants des hormones » (par exemple, le cancer du sein) ; la perturbation peut se produirein utero et donner par exemple descancers du testicule, ou d'autres types de cancers susceptibles d'être induits par des molécules telles que ledistilbène.
L'éclairage artificiel est évoqué, et parfois assimilé à la catégoriepollution lumineuse (pour le cancer du sein au moins), via uneperturbation endocrinienne chez les femmes exposées à une lumière artificielle la nuit[333]. Les femmes travaillant en équipe de nuit ont un risque de cancer du sein plus élevé[334].
Lesrayonnements ionisants, artificiel ou naturel[335], sont cancérigènes au-delà d'un seuil estimé à 100 à 2 000 mGy[336]. Les risques associés à des doses dites faibles (inférieures à 100 mSv) sont mal connus[337]. Une étude publiée en 2015, coordonnée par le Centre international de recherche sur le cancer, conclut que le risque existe aussi pour de faibles expositions[338]. Les risques depollution radioactive militaire, industrielle ou accidentelle sont encadrés par des règles deradioprotection.
Certainsnanomatériaux ont une toxicité avérée, et/ou une génotoxicité potentielle, aggravée par la taille infime de ces particules qui peuvent ainsi atteindre l'ADN et legénome[réf. nécessaire]. Ils sont suspectés de contribuer à certains cancers. Un projet européenNanogenotox[339] doit pré-évaluer cette question, ou au moins proposer des outils de mesure du risque[339], sur la base de tests faits sur 14 matériaux à base de dioxyde de titane, silice et nanotubes de carbone. Ces trois nanomatériaux ont été choisis car déjà utilisés dans des cosmétiques, aliments, produits de consommation courante[339].
Il convient de faire la différence entre laprévention, qui cherche à diminuer la survenue de la maladie en luttant contre ses facteurs favorisants, et ledépistage, qui cherche à mettre en évidence une maladie de manière précoce pour la traiter plus facilement.
La prévention du cancer se fonde sur :
l'évitement ou la diminution de l'exposition auxcancérogènes de l'environnement et industriels : principalement, la lutte contre letabagisme, la consommation excessive d'alcool et de graisses animales, l'exposition excessive au soleil, les normes de construction (désamiantage),radioprotection, manutention de produits dangereux dans le cadre professionnel, étudeREACH ;
le rôle protecteur (« oncostatique ») de certains éléments : fibres,vitamines et autresantioxydants (céréales, légumes verts, fruits[340],[341]), ainsi que le thé vert (plus que le noir) ou le chocolat, et plus précisément les aliments contenant de lacatéchine. Consommer une gousse d'ail par jour réduirait de moitié le risque de cancer de l'estomac, du côlon et du rectum[342].
En France, le « plan Cancer » (2003-2007/2009-2013) prévoit une réorganisation de la recherche médicale, le renforcement de la prévention primaire, des efforts de dépistage, une amélioration de la prise en charge des maladies, des aides à l'insertion sociale des malades et des actions pour améliorer l'environnement.
Il consiste en la détection la plus précoce possible de lésions précancéreuses ou de cancers, chez des personnes ne présentant pas encore de symptômes évidents. Le but est de trouver, dans une population donnée, des lésions que l'on peut encore traiter facilement : si l'on attend les symptômes, il est souvent nécessaire d'avoir recours à des traitements plus « lourds » pour traiter la maladie.
Le diagnostic se fait enconsultation ou lors d'unehospitalisation, parfois par l'examen du patient : palpation des seins, toucher rectal, etc. et parfois aidé d'examens paracliniques (scanner,IRM,tomographie optique ou parfoiséchographie). Certains dépistages ont prouvé leur intérêt en diminuant le nombre de décès par cancer : lefrottis du col utérin, pour dépister les lésions précancéreuses et les petits cancers du col utérin et les examens colorectaux. Lamammographie, pour dépister des cancers du sein à un stade précoce, a fait l'objet de plusieurs controverses, en raison d'un fort accroissement des faux-positifs dans la population de moins de 50 ans, et il existe un consensus pour ne la pratiquer de façon systématique qu'au-delà de cet âge[343]. Pour autant, si tous les acteurs en rejettent l'idée avant 50 ans, tous n'adhèrent pas au principe d'un dépistage systématique après cet âge[344].
L'intérêt de la recherche de saignements minimes dans les selles (testhémocult) fait encore l'objet de discussions pour le dépistage des polypes et des petits cancers du côlon.[réf. nécessaire]
Pour Sorensenet al.[345], les fièvres prolongées non expliquées (FPI) sont un marqueur denéoplasies occultes.
Des tests de détection précoce multicancers (DMC) se donnent pour objectif de dépister différents cancers à partir d'un même prélèvement. En 2025, ils sont toujours en développement et constituent un grand espoir[346] car le dépistage de routine n’est disponible que pour cinq types de cancer[347].
Des outils comme MRD-EDGE permet l'analyse parintelligence artificielle de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) parséquençage de l'ADN à partir d'unprélèvement sanguin[348],[349]. Le test miONCO-Dx, mis au point par l’Université de Southampton en collaboration avec la société de biotechnologie Xgenera, permet de détecter jusqu’à 12 cancers différents à partir de 10 gouttes de sang par analyse desmiARN. Il permet de détecter les cancers du pancréas, des ovaires, colorectal, du poumon, du sein, de la prostate, du foie, de l'estomac, du rein, de la vessie, certains lymphomes et certaines leucémies[350].
LeMIT a mis au point unbiocapteur d'autotest très bon marché, adaptable pour pouvoir détecter simplement de nombreuses maladies cibles, qu'il s'agisse de cancers ou d'infections virales (VIH,HPV…), lorsqu'il est mis en contact avec le fluide corporel approprié (salive,urine…). Il s'agit d'unsenseur électrochimique composé d'uneélectrode enor revêtue d'ADN et protégée par un film enalcool polyvinylique (PVA)[351]. Il utilise uneenzyme de découpage de l'ADN (Cas12) présente dans le système d'édition génétiqueCRISPR qui, en présence dubiomarqueur recherché, découpe le revêtement ADN (de façon non spécifique) modifiant ainsi lesignal électrique produit. Le principal inconvénient de ces autotests est leur durée de conservation à température ambiante limitée à deux mois[352],[353].
Même s'il existe des éléments permettant d'identifier un cancer avec une grande probabilité, le diagnostic de certitude ne se fait que sur analyse aumicroscope (anatomopathologie) d'un échantillon de la tumeur (éventuellement aidé par d'autres techniques comme lescanner, l'IRM voire parfois l'échographie). Cet échantillon vient soit d'unebiopsie (simple prélèvement d'un morceau de la tumeur) qui peut être faite, suivant la localisation, suivant différentes procédures (endoscopie, ponction à travers la peau…), soit d'une pièce opératoire (tumeur enlevée par lechirurgien). Labiopsie liquide ne remplace pas la biopsie standard qui reste le standard pour le diagnostic du cancer.
De nouvelles méthodes de diagnostic basées sur l'intelligence artificielle sont maintenant utilisées pour l'analyse, la détection et le suivi des patients. En se basant sur les images radiologiques, histologiques ou les caractéristiques biologiques du patient, le modèle peut prédire avec une bonne précision le type de cancer et le stade de la maladie (gliome[354],cancer du sein[355],cancer du poumon[356], etc.).
Une fois le diagnostic de découverte posé, il faut diagnostiquer la spécificité de la tumeur (sous-classification pour identifier les traitements répondeurs) ainsi que diagnostiquer l'extension de la tumeur (pas d'extension, extension locale, atteint de ganglions périphériques ou distants, présence de métastase).
Enmédecine, les traitements reposent sur des études scientifiques de bonne qualité, qui sont nécessaires avant qu'un traitement puisse être considéré comme efficace. Il existe de nombreux traitements alternatifs, mais l'évaluation scientifique de leur efficacité est souvent soit inexistante, soit non validée en pratique clinique, c'est-à-dire validées dans des modèles expérimentaux ou animaux, mais pas chez l'humain. Par exemple, de nombreuses substances tuent les cellules cancéreuses en laboratoire ou chez l'animal, mais fonctionnent mal chez l'humain[357].
De nombreuses personnes se tournent vers des traitements alternatifs pensant qu'ils n'ont pas d'effets néfastes, mais certains étant nocifs et pouvant même entraîner de nombreux effets secondaire allant même jusqu'à la mort[357]. D'autre part, retarder un traitement reconnu peut entrainer un aggravation du cancer ainsi que l'apparition de métastases possiblement incurable[357].
Certains traitements alternatifs sont assimilables à du charlatanisme ou de la fraude, ces méthodes étant souvent basées sur des théories de la maladie qui sont contraires aux idées scientifiques reconnues, de simples témoignages de patients étant parfois utilisés comme preuves[357]. Ces « remèdes miraculeux » prétendent souvent soigner d'autres maladies que le cancer.
Quelques exemples de traitements alternatifs :
La supplémentation de très fortes doses devitamine C enmédecine orthomoléculaire, dont l'idée initiale a été donnée parIrwin Stone, reprise parLinus Pauling (mort d'un cancer de la prostate, à l'âge honorable de 93 ans toutefois) et notammentMatthias Rath (dont les travaux sonttrès controversés). Un effet favorable semble exister chez les cultures cellulaires ou chez des animaux, mais aucune preuve satisfaisante n'existe chez l'être humain à titre curatif[358], ou préventif[359]. La Société Suisse de lutte contre le cancer souligne en particulier les faiblesses du dossier scientifique de Matthias Rath[360].
Il existe de nombreux régimes alimentaires censés lutter contre le cancer, par exemple[361] : la cure de raisin de Johanna Brandt, la cure anticancer deRudolf Breuss, l'instinctothérapie deGuy-Claude Burger, des régimesvégétariens, lerégime cétogène[362], la méthode de Gerson-Kelley, la diététique deKousmine, le régime et la thérapie duDr Moerman, la thérapie de Livingtone-Wheeler, lezen macrobiotique. Certaines théories utilisent lejeûne thérapeutique dans le but de « détoxifier » l'organisme ou pour faire « maigrir » les tumeurs. Les preuves scientifiques disponibles ne soutiennent pas une efficacité significative contre le cancer chez l'humain[357]. Des périodes de jeûne même de courte durée peuvent avoir des effets négatifs sur certaines personnes affaiblies, sur de longues périodes, les effets peuvent être plus graves et même entraîner la mort[357].
D'autres traitements alternatifs encore plus fantaisistes peuvent être évoqués comme lachronothérapie. Elle consiste à administrer les agents anti-cancers à des moments spécifiques de la journée pour maximiser les bénéfices du traitement et réduire les effets secondaires. Elle se dirige plus vers une médecine spécialisée pour les rythmes endogènes de chaque patient.
Une étude de l'Institut national du cancer publiée en 2020 se donne pour objectif d'évaluer scientifiquement l'intérêt de différents régimes alimentaires étudiés — en termes de mortalité globale et spécifique, récidive, second cancer primitif, progression et qualité de vie — chez les personnes souffrant ou ayant souffert d'un cancer[363]. Cette étude compile 63méta-analyses, 22 analyses poolées, 65 essais d'intervention et 93études de cohorte. Les résultats validés sont classés en trois niveaux de confiance : suggéré, probable, convaincant.
Cette étude confirme les facteurs de risques suivants :
une alimentation peu grasse est favorable dans le cas ducancer du sein ; les graisses végétales semblent protectrices dans le cas ducancer de la prostate contrairement aux graisses saturées ;
la supplémentation en vitamine C, D et E présente un intérêt dans le cas du cancer du sein, notamment ; la supplémentation en acides aminés à chaine ramifiée pourrait réduire le risque de mortalité global ducancer du foie.
L’intérêt potentiel dusoja ou d'extraits deTrametes versicolor est à prendre avec précautions du fait d'absence de précisions sur les doses et la fréquence de consommation.
Cette étude fait suite à deux autres qui avaient mis en évidence les bénéfices de l’activité physique et de l’arrêt dutabac.
Surveillance systématique chez les personnes asymptomatiques
Après le traitement complet contre du cancer, les patients font souvent l'objet d'une surveillance par imagerie et analyses biologiques afin de détecter d'éventuelles récidives locales et la survenue de métastases. La plupart des guides professionnelles recommandent une surveillance tous les six mois pendant cinq ans. Cependant , L'intérêt d'une telle attitude n'est pas évidente chez les patients asymptomatiques, par opposition à ceux présentant des symptômes comme le notait en 1997, le président de la Society of Surgical Oncology :La surveillance systématique des métastases à distance dans le mélanome, le cancer du sein, le cancer du poumon et d'autres cancers est essentiellement inutile[365].
Les arguments théoriques sont en faveur de cette attitude et les données confortent cette attitude : le taux de survie à 5 ans est systématiquement plus élevé chez les patients dont la récidive est asymptomatique que chez ceux présentant des symptômes. La méthodologie de ces études souffre d'un biais majeur : biais de temps d’avance (lead-time bias) le début du temps de survie commence beaucoup plus tôt chez ces patients. Seul les essais randomisés contrôlés (Randomized, controlled trials) en faisant démarrer le délai de survie au moment de la randomisation permettent d’appréhender l'intérêt de la surveillance des cancers asymptomatiques. Hors 12 essais randomisés contrôlés basés sur une surveillance par imagerie[366] ne montrent de réduction statistiquement significative de la mortalité associée à cette surveillance. Il en est de même pour la surveillance pour du cancer colo-rectal par l'antigène carcinoembryonnaire[366]. Avec l'apparition de détection d'ADN tumoral circulant constitue probablement un marqueur très spécifique de récidive.
Cette surveillance systématique n'est pas sans inconvénient pour la patient : frais supplémentaires, anxiété importante (la "scanxiété") en attente de résultat, examens complémentaires non dénués de risque ou d'effets secondaires importants. Les résultats négatifs auraient une valeur rassurante pour le patiente. Ce bénéfice est peu documenté au contraire de l'anxiété lié au résultat[367]. L'intervention précoce sur des métastases asymptomatiques ne semblent pas améliorer la survie ou la qualité de vie[368].L'American Cancer Society et l'American Society of Clinical Oncology Breast Cancer déconseillent explicitement les examens systématiques de détection de récidive du cancer du sein en l'absence de symptômes[369].
Le diagnostic et les traitements contre le cancer génèrent une grande détresse chez le patient et ses proches. Ils altèrent profondément la vie du malade (par exemple, son parcours scolaire ou professionnel, ses relations sociales, etc.)[370]. Dans les années 1970, la discipline de psycho-oncologie s'est développée pour répondre aux besoins psychologiques particuliers des personnes souffrant du cancer[371]. La psycho-oncologie est pluridisciplinaire et a plusieurs objectifs allant de la diminution de la détresse du patient, du traitement de certains symptômes secondaires comme les nausées ou les troubles cognitifs, en passant par l'aide aux survivants dans le long-terme[372]. Elle s'avère un complément efficace dans le traitement médical des patients, améliorant la tolérance aux traitements et la qualité de vie durant et après les traitements[372],[373].
Le nombre de patients survivant au-delà du traitement actif du cancer est en forte augmentation enFrance comme auxÉtats-Unis[374], l'ensemble des malades représentant 3,8 millions de personnes en France en 2020[375]. Ils doivent parfois suivre un traitement plus léger, pendant plusieurs années ou à vie. Des examens réguliers sont généralement prévus, leur nature variant selon la localisation du cancer initial[376]. L'identité d'ancien malade est plus ou moins assumée par les jeunes, certains choisissant leur métier en fonction de cette expérience quand d'autres tentent de mener une vie normale[377].
La plupart des patients souffrent de séquelles du cancer et/ou de son traitement, qui peuvent être physiques, psychologiques et sociales[378]. Leur prise en charge est souvent moins structurée que celle des patients en phase active de traitement, le suivi systématique étant contesté par certains praticiens qui préfèrent réagir aux symptômes des patients[379]. La peur de la rechute est le principal facteur de risque psychologique, présent chez 50 à 75 % des malades[380].
Lachimiothérapie et la chirurgie lourde, ainsi que les traitements au long cours font du cancer une des maladies financièrement les plus coûteuses pour la société. Le coût social du cancer est difficile à évaluer, mais est important et ne cesse d'augmenter[381]. Avec l'industrialisation des pays pauvres et l'évolution de leur mode de vie et de l'espérance de vie, le cancer tend à se globaliser sur la planète[382]. En 2010, plus de 50 % des nouveaux cas de cancer et près des 2/3 des décès par cancer touchent des personnes à faible revenu, à revenu inférieur à la moyenne et despays en développement à revenu intermédiaire du monde (à titre de comparaison, en 1970, les pays en développement ne représentaient que 15 % des cancers nouvellement signalés[383]). En 2030, le monde en développement sera censé supporter 70 % du fardeau mondial du cancer[383].
Force est de rapprocher ce chiffre du fait que la moyenne des années de vie perdues est de quinze ans sur l'ensemble des cancers[387].
Des médecins etONG telles leGénérations futures et le réseau européen HEAL[388] protestent contre le fait que ces types d'approche, ne portant que sur les coûts du soin, omettent de poser la question des causes environnementales et comportementales du cancer. Mieux les traiter permettrait selon eux d'importantes économies, plus durables, avec peut-être une forte réduction du nombre et de la gravité des cancers[389].
Selon une étude publiée par les chercheurs de l'université d'Oxford, le coût financier pour l'Union européenne s’élève à 26 milliards d'euros par an, ce chiffre incluant les coûts de la maladie pour les systèmes de santé les malades ou leurs proches ainsi que le manque à gagner dû à l'incapacité de travail.
Le cancer, même guéri, peut avoir des implications économiques à long terme. En France, par exemple, les patients ont, jusqu'en 2015 des difficultés à avoir certains prêts jusqu'à l'instauration, le, du « droit à l'oubli ». Ce droit permet aux personnes guéries de certains cancers ou d'une hépatite C de contracter un emprunt sans avoir à déclarer leur ancienne maladie après une période définie[390].
Taux de mortalité par cancer pour 100 000 habitants en 2004[391].
pas de données
moins de 55
55-80
80-105
105-130
130-155
155-180
180-205
205-230
230-255
255-280
280-305
plus de 305
En 2012, le cancer a causé la mort de8,8 millions de personnes, surtout dans lespays en voie de développement, en raison d'un diagnostic tardif et l'inaptitude à proposer un traitement dans unsystème de santé adapté, selon une étude de l'Organisation mondiale de la santé[392]. En 2008, 56 % des12,7 millions de nouveaux cas de cancer et 63 % des7,6 millions de décès associés à un cancer dans le monde sont survenus dans les pays en développement, selon une étude fondée sur27 formes de cancer[393].
Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde sont ceux du poumon (12,7 %), du sein (10,9 %) et le cancer colorectal (9,7 %). Les décès les plus fréquents sont provoqués par le cancer du poumon (18,2 %), de l'estomac (9,7 %) et le cancer du foie (9,2 %). Les cancers du col utérin et du foie sont beaucoup plus fréquents dans les régions en développement, tandis que ceux de la prostate et du côlon-rectum sont plus fréquents dans les régions développées.
En prenant en compte le nombre d'habitants de chaque pays, ce sont les pays d'Amérique du Nord, ceux d'Europe de l'Ouest et l'Australie qui enregistrent les taux de mortalité les plus élevés.
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« Depuis 2004, le cancer est la premièrecause de mortalité prématurée en France, devant les maladies cardiovasculaires. Le cancer est la première cause de mortalité chez l'homme et la deuxième chez la femme »[394]. Sonincidence diffère selon le sexe (chiffres 2012 et 2017) : le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancersmétastatiques[395] chez l'homme (28 % des nouveaux cas de cancers masculins), nettement devant celui du poumon (14 %) et du côlon-rectum (12 %). Chez la femme, le plus fréquent est le cancer du sein (31 %), devant le cancer colorectal (12 %) et le cancer du poumon (7 %)[396],[397].
Cette section doit êtreactualisée.(décembre 2025) Il manque des informations récentespertinentes etvérifiables, et certains passages peuvent annoncer des événements désormais passés, ou des faits anciens sont présentés comme actuels.Mettez à jour oudiscutez-en.
Il existe une augmentation du nombre de certains cancers. Les cancers du poumon, mésothéliomes, hémopathies malignes, tumeurs cérébrales et cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, de la prostate et de la thyroïde sont en augmentation très significative depuis les années 1980[398],[399]. Ceci est en partie lié au vieillissement et à la croissance de la population et touche différemment l'homme et la femme. De 1980 à 2005 (en tenant compte de ladémographie), le taux de cancers s'est élevé de 35 % pour les hommes et de 43 % pour les femmes[400]. En 2008, l'INSERM a conclu d'une revue de la littérature scientifique mondiale relative aux liens entre ces neuf cancers en augmentation et exposition passive à des cancérogènes, avérés ou suspectés dans l'environnement (incluant donc le tabagisme passif, mais non le tabagisme actif), que ni les améliorations du dépistage ni l'évolution de la démographie ne pouvaient expliquer cette augmentation. L’exposition aux cancérigènes de l'environnement est donc supposée, mais reste mal évaluée, bien que des liens de causalité soient déjà établis par exemple entre cancer du poumon etpollution particulaire de l’air par le traficautomobile, le chauffage et l’industrie (« Environ 1 300 à 1 900 décès par cancer du poumon pourraient être évités chaque année dans vingt-trois villes européennes si les niveaux de PM2,5 (particules fines) étaient ramenés respectivement à 20 et à 15 microgrammes par millimètre cube (µg/mm3) ». Mais la norme européenne sur les PM2,5 (max de 25 µg/mm3 en 2010) ne sera en vigueur qu'en 2015.
Incidence (1980-2005) et mortalité (2005) par cancer en France[401]
Il est essentiel de bien noter la différence entre l'incidence d'un cancer (la fréquence annuelle calculée sur une durée précise) et la mortalité. Ce tableau montre bien que certains cancers très fréquents (prostate) ont une mortalité faible contrairement à des cancers plus rares (pancréas) qui ont une mortalité très élevée.
La France est parfois présentée comme étant le pays ayant la plus longue survie après cancer[402]. Mais concernant la survie à 5 ans après le diagnostic, elle serait le second en Europe derrière la Suède, avec environ 52 % de survie (63 % pour les femmes, 44 % pour les hommes)[403]. Cela cache de grandes disparités selon les cancers. On atteint des chances de survie de 95 % pour le cancer de la thyroïde ; chez les hommes, on atteint 80 % de survie à 5 ans pour le cancer de la prostate, et quasiment 100 % pour les cancers des testicules et, chez les femmes, 85 % pour le cancer du sein entre 15 et 44 ans, mais 78 % au-delà de 75 ans. En revanche, les cancers profonds sont diagnostiqués plus tardivement et sont très souvent mortels : cancer du pancréas (10 % de survie), du poumon, etc.
un outil[404] en ligne, l'Institut national du cancer(INCa), qui donne accès aux principaux indicateurs et recherches sur le cancer (avec un rapport 2011 sur la situation en France[405].
un « Observatoire sociétal des cancers » confié au Pôle sociétal de laLigue contre le cancer. Il publie depuis 2012 un rapport annuel (sur le « vécu des malades en 2012 »[406] et sur« le parcours professionnel » en 2014[407]) et a confirmé que la maladie est paupérisante, surtout chez les plus vulnérables (arrêt maladie, perte de revenus, invalidité, rupture sociale, fracture psychologique), avec des démarches administratives fastidieuses ;
un « Comité éthique et cancer », organe de recours indépendant, rendant des avis[408], associant 35 membres permanents et présidé par lePrAxel Kahn ;
un Collectif interassociatif sur la santé (CISS) regroupant (en 2011) 37 associations et une plate-formeCancer info[409], uneplate-forme collaborative (Web 2.0)[410], créée avec le pôle citoyen de Cancer Campus® pour coproduire des contenus inédits et innovants issus des expériences individuelles et collectives concernant le cancer.
En 2015, selon un rapport InVS réalisé dans le plan cancer 2014-2019 : en France métropolitaine, les registres des cancers ne couvrent que 20 % de la population[411]. Pour la période 2008-2010 et pour 8 cancers chez l'homme et 8 chez la femme, des disparités départementales persistent pour certains cancers (liés au tabac, à l'alcool, à l'environnement) et« qui semblent correspondre aux variations d'exposition des populations à ces facteurs de risque »[411]. Chez les hommes, l'incidence des cancers des lèvres-bouche-pharynx, du larynx, du poumon et de l’œsophage sont plus élevée dans les départements du nord, avec une incidence très élevée (dans le Pas-de-Calais, le Nord et la Seine-Maritime notamment) alors que les départements de l'ouest et du sud sont ensous-incidence. Les femmes sont plus victimes du cancer du poumon dans le sud et l'Île-de-France, plus particulièrement dans les départements urbanisés (Alpes-Maritimes : 18,6 ; Hérault : 19,0 ; Haute-Garonne : 18,6 et dans une moindre mesure Var : 17,4) et en Île-de-France (17,5), mais avec une sous-incidence dans le nord. Pour les autres cancers étudiés, les différences départementales sont moins nettes[411].
En 2018, selon les données de l'Institut national du cancer, 382 000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués, et 157 400 personnes en sont mortes[412].
En France, le nombre des cancers a doublé depuis 1990, selon les données deSanté Publique France et de l'INC[413]. En 2023, 433 136 nouveaux cas de cancers devraient être déclarés[Passage à actualiser], dont 57% chez l'homme et 43% chez la femme. Cette hausse observée s'explique principalement par l'accroissement et le vieillissement de la population pour près de 80% chez l'homme, et 57% chez la femme ; les autres cas sont liés au mode de vie (alcool, tabac, surpoids) et à l'environnement.
Incidence et mortalité projeté par cancer (tumeurs solides uniquement) en France en 2017[414]
Le taux de survie des cancers n'a cessé de s'améliorer au cours des décennies : dans les années 2010, la survie à10 ans est similaire, en Angleterre et en Écosse, à la survie à un an en 1970[415].
Le taux de survie dépend aussi de l'âge. Cinq ans après le diagnostic, 70 % des15–45 ans survivent (99 % en population générale[416]). Alors que seuls 40 % des malades cancéreux âgés de75 ans survivront plus de5 ans ; compte tenu du risque de métastases, on ne parle pas de guérison pour un cancer, mais de rémission (voirÉvolution plus loin). En France et au Canada, le cancer est la première cause de mortalité chez les plus de65 ans[417].
Pour estimer l'efficacité du dépistage et des soins, on utilise le taux de survie et la surmortalité à une certaine durée après le diagnostic.
En Europe, selon l'étude « Eurocare-5 » (publié dansThe Lancet Oncology en 2013, il varie beaucoup selon le type de cancer, avec par exemple un taux de survie élevé à cinq ans — plus de 80 % — pour les tumeurs ou cancers des testicules, des lèvres, de la thyroïde ou encore de la prostate[418]. Les chances de survie varient aussi significativement selon le pays[418] et l'âge ; les pays de l'Ouest (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne, Portugal) ont de meilleurs taux de survie après cancer. La Bulgarie, les Pays baltes, la Pologne la Slovaquie ont les scores les plus bas, tandis que le Royaume-Uni et le Danemark ont des résultats moyens[418].
Survie à cinq ans par localisation et par sexe[419]
Hommes
Femmes
75 % et +
Lèvre
96 %
Thyroïde
95 %
Testicule
95 %
Maladie de Hodgkin
92 %
Thyroïde
88 %
Mélanome de la peau
89 %
Maladie de Hodgkin
85 %
Lèvre
88 %
Mélanome de la peau
83 %
Sein
85 %
Prostate
80 %
Corps utérin
76 %
50 à 74 %
Pénis
67 %
Col utérin
70 %
Rein
63 %
Rein
64 %
Vessie
60 %
Os, articulations et cartilages articulaires
62 %
Os, articulations et cartilages articulaires
59 %
Larynx
59 %
Côlon
56 %
Rectum
58 %
Rectum
55 %
Côlon
57 %
Larynx
54 %
Vulve et vagin
52 %
Lymphome malin non hodgkinien
54 %
Vessie
50 %
25 à 49 %
Nasopharynx
45 %
Langue
45 %
Intestin grêle
45 %
Myélomes multiples
43 %
Myélomes multiples
42 %
Intestin grêle
42 %
Cavité orale
38 %
Ovaire
40 %
Langue
33 %
Fosses nasales, sinus annexes de la face,
oreille moyenne et oreille interne
37 %
Hypopharynx
34 %
Leucémie aiguë lymphoblastique
29 %
Estomac
28 %
25 % et −
Estomac
23 %
Système nerveux central
19 %
Système nerveux central
20 %
Poumon
18 %
Poumon
13 %
Œsophage
14 %
Œsophage
11 %
Mésothéliome de la plèvre
13 %
Foie
7 %
Foie
9 %
Mésothéliome de la plèvre
6 %
Pancréas
7 %
Pancréas
5 %
En France, selon un rapport conjoint de l'Institut de veille sanitaire (InVS), du réseau Francim des registres des cancers, de l'Institut national du cancer (INCa) et des Hôpitaux de Lyon, la durée de survie des patients atteints d'un cancer de la prostate, du sein ou du côlon-rectum, a augmenté dans la période allant de 2005 à 2010 comparativement à la période allant de 1989 à 1993[420].
Chez les personnes diagnostiqué pour un cancer, on doit distinguer celles mortes des suites de ce cancer, et celles mortes d'une autre cause. La surmortalité à une duréet (par exemple de10 ans) liée au cancer est la probabilité de mourir du seul fait du cancer durant la duréet qui suit le diagnostic. On ne peut toutefois pas connaître les causes de tous les décès des personnes diagnostiquées ; pour un groupe de personnes du même sexe et du même âge, on parle donc « survie relative », mesurée par le rapport entre :
la probabilité de survie après un tempst du groupe de personnes dont on a diagnostiqué un cancer, et
la probabilité de survie àt d'un groupe de personnes n'ayant pas de cancer, de même âge et de même sexe.
La surmortalité est alors le complément à 1 de cette survie relative.
Les études montrent une surmortalité d'environ 2 % au-delà de10 ans après le diagnostic dans les pays développés, ce qui pointe l'irrationalité de la ségrégation que subissent les patients ayant eu un cancer de la part des assurances et des banques (surtaxes, refus de prêt, etc.).
Les résultats ci-après sont issus du documentCancers — Pronostics à long terme de l'INSERM[421].
L'étude Eurocare s'est penchée sur une vingtaine de pays européens pour des cas diagnostiqués durant trois périodes (les malades étudiés durant une période forment une « cohorte ») : 1978-1985, 1985-1989 et 1990-1994. Cette étude ne distingue pas le stade du diagnostic.
Étude Eurocare, surmortalité, tous cancers et tous âges confondus
Selon Heidi Ledford (Nature, mars 2024)[7] :« Les statistiques du monde entier sont désormais claires : les taux de plus d'une douzaine de cancers augmentent chez les adultes de moins de 50 ans. Cette augmentation varie d'un pays à l'autre[422] et d'un cancer à l'autre, mais les modèles basés sur des données mondiales prédisent que le nombre de les cas de cancer à apparition précoce augmenteront d'environ 30 % entre 2019 et 2030[423]. Aux États-Unis, le cancer colorectal – qui frappe généralement les hommes dans la soixantaine ou plus – est devenu la principale cause de décès par cancer chez les hommes de moins de 50 ans[424]. chez les jeunes femmes, il est devenu la deuxième cause de décès par cancer »[7].
Statistiquement, rien qu'aux États-Unis, en 2024, 9 620 enfants (0-14 ans) devraient déclarer un cancer, et 1 040 en mourront ; Le cancer y est la 2nde cause de décès chez les enfants de 1 à 14 ans (derrière les accidents)[424]. La leucémie y est le cancer infantile le plus courant (28 % des cas) devant les tumeurs du cerveau et du système nerveux (25 % dont près d'un tiers sont bénignes ou presque malignes)[424].
En Europe, selon une grande étude[425] publiée fin 2004 basée sur lesregistres des cancers, l'analyse d'une base de données financée par l'Union européenne regroupant80 registres de cancers et couvrant environ la moitié des enfants (jusqu'à14 ans) et un quart des adolescents (15 à19 ans) : le taux moyen de l'incidence du cancer par classe d'âge dans les années 1990, calculé sur près de 50 000 cas, s'établit à140 cancers par million d'enfants, contre 118 dans les années 1970 et 124 dans les années 1980. Les cancers de l'enfant sont donc en augmentation.
Dans les pays industrialisés, environ1 enfant sur 500 déclare un cancer avant l'âge de15 ans (presque 1 500 nouveaux cas par an en France, dont 50 % avant l'âge de6 ans). Chez les adolescents, ce taux est de 193 par million au cours des années 1990, contre 147 dans les années 1970 et 165 dans les années 1980[425]. Dans les années 1990, le taux de cancer chez l'enfant était en Europe un peu plus important à l'Est qu'à l'Ouest, à cause de cancers de la thyroïde plus fréquents (attribués aux retombées de Tchernobyl)[425].
Si les cancers des enfants ne comptent que pour moins de 1 % du nombre total de cancers. Dans les pays économiquement affluents, bien que les cancers soient guéris dans environ 70 % des cas[421], ils restent la seconde cause de mortalité de l'enfant[426][source insuffisante].
En France, les leucémies sont les cancers les plus fréquents chez l'enfant (450 cas nouveaux par an)[427]. Suivent (principalement) :
les tumeurs cérébrales (300/an en France) ;
les lymphomes (190/an en France, dont 56 % de lymphomes non odgkiniens déclarés entre 2 et3 ans).
Les tumeurs embryonnaires sont plus fréquentes les premières années de la vie, et des sarcomes osseux et des tissus mous chez les grands enfants[réf. nécessaire].
En raison d'une évaluation difficile des expositions indirectes et des effets de synergies possibles, des relations certaines de cause à effet sont difficiles à établir[428], mais les pesticides (ingérés ou inhalés par l'enfant, ou ses parents avant la naissance) semblent être l'une des causes d'augmentation, notamment pour lestumeurs du cerveau, avec9 études sur 16 qui concluent à une relation causale possible en cas d'emploi de sprays insecticides ou d'autres pesticides par les parents, (OR 1,5 ; 2,2) ou par la manipulation de pesticides agricoles (RR 2,0 ; 2,9 ; 3,3)[429] (dans de mêmes conditions environnementales, les enfants sont significativement plus exposés que les adultes aux pesticides[430],[431],[432],[433],[434],[435],[436],[437], alors même qu'ils y sonta priori plus vulnérables). D'autres cancers de l'enfant semblent induits ou co-induits par des pesticides (leucémie[429], neuroblastome[429], tumeur de Wilms[429], sarcomes des tissus mous[429], sarcomes d'Ewing[429], lymphome non hodgkinien[429], cancer colorectal[429] et cancer des testicules[429])[429]. Dans ce dernier cas, un effetperturbateur endocrinien est probable.
Par exemple, une étude suggère que l'exposition de la femme enceinte aux pesticides domestiques augmente le risque de cancers hématopoïétiques (cancer du sang) de l'enfant[438]. Cette étude a exploité le RNHE, le « Registre national des hémopathies malignes de l'enfant » (antérieurement dénommé « Registre national des leucémies de l'enfant »)[439] qui enregistre les cas signalés d'hémopathie maligne ou à la limite de la malignité, chez les enfants habitant en France métropolitaine ayant moins de15 ans au moment du diagnostic.
Dans le monde, sur environ 14 millions de personnes diagnostiquées avec un cancer chaque année, 300 000 environ sont des enfants ou des adolescents de moins de 19 ans[7]. Les cancers précoces sont plus fréquents, mais avec des différences selon la géographie et le contexte socio-ethnique[440] et« Aux États-Unis, où les données sur l’incidence du cancer sont particulièrement rigoureuses, le cancer de l’utérus a augmenté de 2 % chaque année depuis le milieu des années 1990 chez les adultes de moins de 50 ans »[441] ; et le cancer précoce (chez les 20-49 ans) du sein a augmenté de 3,8 % par an de 2016 à 2019[440].
Rien qu'aux États-Unis, en 2024, 5 290 adolescents (âgés de 15 à 19 ans) devraient déclarer cancer, et 550 en mourront ; le cancer y est la4e cause de décès à l'adolescence[424].Un enfant et un adolescent sur 257 recevra un diagnostic de cancer avant l’âge de 20 ans[424]. Les types et répartition de cancer varient : les tumeurs du cerveau et du système nerveux sont les plus fréquents (21 %, dont plus de la moitié sont bénignes ou presque malignes) devant le lymphome (19 %) et la leucémie (13 %) ; et on trouve deux fois plus de lymphome hodgkinien que non hodgkinien chez les adolescents (alors que c'est le contraire chez les enfants)[424]. Le carcinome de la thyroïde (en forte augmentation) et le mélanome de la peau sont 12 % et 3 % des cancers de l'adolescent aux USA, mais ils ne sont que 2 % et 1 % respectivement chez les enfants[424].
Le cancer paraît être une maladie aussi vieille que le genre humain[443] : des traces d'ostéosarcomes sont décelées dans des ossements datés duNéolithique[444]. Des cancers sont déjà décrits dans des textes égyptiens (papyrus Ebers[445],papyrus Edwin Smith rédigés auXVIe siècle avant notre ère et qui évoquent l'ablation de tumeurs[446]). C'est le médecin antique grecHippocrate qui donne la première définition de la maladie, distinguant la tuméfaction bénigne (carcinos), le cancer curable (squirrhos) et le cancer entraînant la mort (carcinoma) : unetumeur (gonflement) dure,non inflammatoire, ayant tendance à récidiver et se généraliser jusqu'à la mort[447]. Le médecin grecGalien utilise le termeoncos pour désigner les tumeurs, estime qu'elles sont dues à un excès debile noire dans l'organisme et préconise l'administration de purges pour dissoudre la bile solidifiée. Cettethéorie des humeurs perdure jusqu'à la Renaissance qui voit le développement de chirurgiens commeAmbroise Paré qui jugent l'exérèse utile lorsque le cancer est petit[448].
Le médecin françaisXavier Bichat propose en 1797 la « théorie tissulaire » du cancer, affirmant que les tumeurs se présentent sous la forme de tissu. En 1858, le médecin allemandRudolf Virchow publie sa théorie de lapathologie cellulaire d'après laquelle les maladies ont leurs origines dans des altérations des cellules du corps. Il impose rapidement l'idée dans la communauté scientifique qu'il existe des caractéristiques propres à la cellule cancéreuse. Il affirme notamment que même cancéreuse, toute cellule naît d'une autre cellule (« Omnis cellula a cellula »), favorisant l'essor de la chirurgie cancéreuse comme traitement curatif[449].
Parallèlement se développe laradiothérapie avec des précurseurs commeVictor Despeignes qui, en 1896, traite auxrayons X un cancer de l'estomac. Les historiens des sciences créditentEmil Grubbe(en) comme le premier à avoir utilisé ces irradiations, non pas en complément, mais comme traitement principal du cancer du sein[451].
En 1906, la première conférence internationale pour l'étude du cancer se réunit àHeidelberg et àFrancfort, en Allemagne, sur convocation du Comité central allemand pour l'étude du cancer. On y déclare pour la première fois le cancer comme fléau de l'humanité[452],[453].
Depuis les années 1980 se développent d'autres traitements conventionnels généraux de chimiothérapie adjuvante, notamment l'hormonothérapie additive et l'immunothérapie[458].
Les cancers sont présents chez presque tous les animaux, sauvages comme domestiques. Seules quelques espèces semblent épargnées,requins etrats-taupes nus notamment. On pourrait s'attendre à ce que le risque de cancer augmente avec le nombre decellules de l'organisme : cette corrélation est bien vérifiée au sein d'une même espèce (petits chiens vs grands chiens, par exemple), mais pas du tout d'une espèce à l'autre (paradoxe de Peto). Les mécanismes développés par les espèces immunes et par les espèces de grande taille (éléphants etbaleines, notamment) pour restreindre l'incidence des cancers sont étudiésper se, et aussi dans l'optique de thérapies futures[459].
Les animaux domestiques, dont les chiens et les chats[460], sont fréquemment victimes de cancers semblables à ceux des humains[460] (en particulier : ostéosarcomes, cancer des mamelles, mélanomes buccaux, carcinomes épidermoïdes, tumeurs nasales, carcinome du poumon, sarcomes des tissus mous, et tumeurs malignes non hodgkiniennes, etc.[460]). Ces cancers semblent également de plus en plus fréquents ; c'est même la1re cause de mortalité deschiens dans le monde[461] (chiens dont l'espérance de vie est en moyenne de 11 ans et trois mois[461]). 27 % des chiens meurent d'un cancer, alors que 18 % meurent d'une affection cardiaque, sachant aussi que les maladies dominantes des chiens adultes sont infectieuses bactériennes, virales ou parasitaires, et que 50 % des chiens seraient obèses (facteurs qui peuvent contribuer à augmenter le risque de certains cancers).
Une médication et des moyens spécifiques (incluant chimiothérapie et radiothérapie) ont été développés pour les animaux, sur la base des mêmes molécules et moyens.
Les animaux de laboratoires sont utilisés comme modèle en cancérologie humaine, y compris en épidémiologie[462] ou pour tester de manière statistiquement significative des médicaments à grande échelle[463].
Le, un cas de cancer osseux chez un dinosaure a été confirmé par une équipe canadienne chez unCentrosaurus apertus adulte mort il y a plus de 75 millions d'années[464].
En novembre 2014, une équipe de chercheurs ducentre hospitalier universitaire de Nice (France) montre que leTest ISET a permis d'obtenir des résultats majeurs pour le dépistage des cancers du poumon[465],[466]. C'est une technologie récente permettant d'isoler lescellules tumorales circulantes présentes dans le sang. Très simple pour le patient, sa mise en œuvre consiste en une simple prise de sang. En 2016, tous les types de cancer excepté lesleucémies et leslymphomes peuvent être détectés par cette méthode. À l'été 2016, ce test est disponible en France, mais il n'est pas remboursé par la Sécurité sociale[467].[pertinence contestée]
Les métastases du cancer maternel dans le placenta et chez le fœtus existent[468], mais sont si rares, qu'elles laissent penser qu'il existe des mécanismes de protection biologiques pour l'unité placentofétale, peut être liées à des réponses circulatoires ou immunologiques[469] ou à une propriététrophoblastique intrinsèque dont la compréhension pourrait éclairer le mécanisme des métastases pour mieux les traiter[470].
Des découvertes concernant les cellules souches pourraient faire mieux comprendre la cancérogenèse. Jusqu'àrécemment[C'est-à-dire ?], un unique modèle « stochastique » était proposé pour l'expliquer, en faisant l'hypothèse que toute cellule capable de se diviser peut voir son information génétique perturbée (via les mutations dans l'ADN) et acquérir ainsi des caractéristiques tumorales lui conférant un pouvoir cancérogène[471]. Plus spécifiquement, ce modèle suppose que n'importe quelle cellule capable de se diviser peut être à l'origine d'un cancer, les cancers ne touchant pas les cellules incapables de se diviser comme les neurones.
Un deuxième modèle se base sur le fait que ce sont les cellules souches qui acquièrent des caractéristiques tumorales, et qui donc donnent sans cesse des cellules cancéreuses différenciées[472]. Dans ce modèle, les cellules souches sont placées en tête dans la hiérarchie de la formation de tout cancer. Pour certainesleucémies (cancers du sang), ce sont les cellules souches hématopoïétiques par exemple qui deviennent anormales et qui prolifèrent en trop grand nombre, donnant des cellules différenciées anormales et trop nombreuses. Une autre tentative d'explication a été fournie, qui suppose qu'une cellule déjà différenciée peut se dédifférencier de façon anormale, revenir au stade de cellule souche et commencer à proliférer comme décrit ci-dessus, pour redonner des cellules différenciées anormales et en grand nombre. Des cellules souches existant dans tous les tissus renouvelables, cette théorie n'est donc pas valable seulement pour les leucémies, mais aussi pour d'autres types de cancers concernant des tissus renouvelables. Cette nouvelle théorie est appuyée par l'observation de certaines tumeurs dites « hétérogènes » (hétérogénéité tumorale), qui possèdent à la fois des cellules assez différenciées et ces cellules indifférenciées que sont les cellules souches cancéreuses (CSC). Il y a donc un gradient de différenciation observé[473].
Toutefois, il se pourrait que certains cancers aient pour origine une seule de ces deux explications (« modèle stochastique » ou « modèle des cellules souches ») ou bien les deux, la formation d'un cancer ne serait également pas identique à celle d'un autre cancer, ce qui rend les recherches difficiles.
D'autres voies s'ouvrent, toujours au stade de la recherche fondamentale, notamment l'oncologie physique, qui permet de mesurer les paramètres mécaniques qui régissent les rapports entre lamatrice extracellulaire, le tissu cancéreux et les tissus normaux[474],[475].
En sciences humaines et sociales, lasocio-oncologie désigne un modèle innovant de recherche-action du travail social dans le domaine de la lutte contre les cancers. C'est également une discipline fondamentale des soins oncologiques de support.
Leprion cellulaire PrPC, (à distinguer de la forme pathogène PrPSc), naturellement présent dans le corps humain dès l'embryogenèse, est impliqué dans divers aspects de la biologie du cancer. Sa surexpression pourrait favoriser la prolifération des cellules cancéreuses selon différents mécanismes dans les cancers de l'estomac, du pancréas, du colon, du sein et du poumon, y compris dans les métastases, et entrainer une résistance aux médicaments en inhibant l'apoptose et l'autophagie des cellules cancéreuses. Sa régulation a donc été proposée comme cible thérapeutique[476],[477],[478],[479],[480],[481],[482],[483].
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