Lecytochrome P450 3A4, ouCYP3A4, est l'une desenzymes les plus importantes entrant en jeu dans le métabolisme desxénobiotiques par l'organisme humain. Il fait partie du système d'oxydases à fonction mixte. On le trouve principalement au niveau dufoie. Parmi lescytochromes P450, le CYP3A4 est celui qui est impliqué dans lamétabolisation du plus grand nombre de substrats. De ce fait, c'est aussi celui dont la concentration est la plus importante. Chez l'être humain, le gène codant CYP3A4 s'appelle lui aussi « CYP3A4 »[1]. Le groupe de gènes des cytochromes P450 est localisé au niveau duchromosome 7, sur la bande q22.1[2].
Le CYP3A4 fait partie de lasuperfamille d'enzymes ducytochrome P450. Ce sont desmonooxygénases qui catalysent de nombreuses réactions permettant lemétabolisme des médicaments, ainsi que la synthèse ducholestérol, desstéroïdes et d'autres lipides.
Elles sont localisées dans leréticulum endoplasmique, et leur expression est induite par lesglucocorticoïdes ou par certains agents pharmacologiques.
Environ la moitié des médicaments actuellement utilisés sont (au moins en partie) métabolisés à l'aide du CYP3A4, par exemple l'alprazolam, lacarbamazépine ou lacolchicine. Cette enzyme est aussi impliquée dans la métabolisation de certains stéroïdes et de certainscancérogènes[3].
Pour la plupart des substances, cette métabolisation est inactivante (soit par transformation en une substance dépourvue d'activité biologique, soit en facilitant son élimination). Cependant, beaucoup de substances sontbio-activées par le CYP3A4 : certains médicaments sont inactifs sous leur forme initiale, et deviennent actifs après métabolisation (ce sont desprodrogues), de même que certains composés inoffensifs peuvent devenir toxiques après transformation.
Lefœtus n'exprime pas de CYP3A4 au niveau hépatique, mais utilise leCYP3A7 (en) à la place, qui a des substrats similaires. Durant le premier mois de la vie, le taux de CYP3A4 hépatique passe de 0 % à 40 % environ. Il atteint 72 % à12 mois[4],[5].
Bien que la majorité du CYP3A4 soit présente dans lefoie, il existe aussi dans d'autres organes où il joue également un rôle métabolique important :
En 1998, plusieurs chercheurs ont montré que le jus depamplemousse, et le pamplemousse en général, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. De ce fait, la consommation de pamplemousse pendant un traitement médicamenteux peut diminuer l'élimination par l'organisme du médicament, et en augmenter labiodisponibilité[7],[8],[9],[10],[11]. Cela peut provoquer unsurdosage qui peut être fatal, par exemple dans le cas de l'astémizole et lanifédipine[8].
L'effet du jus de pamplemousse sur la biodisponibilité des médicaments a été découvert à l'origine en 1989. La première publication à ce sujet a été publiée en 1991, ce qui était la première fois que l'on observait cliniquement une interaction entre nourriture et médicaments[12]. Une inhibition due à une combinaison desureau noir et d'échinacée a aussi été démontrée[13].
Plus de 28SNP (poursingle nucleotide polymorphism, prononcer « snip ») affectant le gène du CYP3A4 ont été identifiés. Cependant, ils n'entrainent pas de variabilité manifestein vivo. Cela est probablement dû au fait que le CYP3A4 est induit en réponse à la présence de substrat : plus la quantité de substrat est importante, plus le CYP3A4 est exprimé, ce qui atténue les variations inter-individuelles.
On peut explorer le fonctionnement du CYP3A4 de façon non invasive grâce au testERMBT (en). De l'érythromycine marquée aucarbone 14 est injectée à un patient, puis on mesure l'activité du carbone 14 dans l'air expiré, ce qui permet d'évaluer la métabolisation de l'érythromycine[14].
Le CYP3A4 est induit par un grand nombre deligands. Ceux-ci se fixent auPXR (Pregnane X Receptor), qui forme unhétérodimère avec leRXR (Retinoid X Receptor) sous forme activée. Ce dimère se fixe lui-même à la région XREM du gène codant CYP3A4, ce qui provoque une interaction avec les régions promotrices du gène, augmentant l'expression du CYP3A4.
Leturn-over du CYP3A4 humain varie largement selon la localisation. Au niveau hépatique, la demi-vie estin vivo entre 70 et 140 heures, alors que des expériencesin vitro donnent une demi-vie entre 26 et 79 heures. Au niveau intestinal, la demi-vie des cytochromes est liée au turnover des cellules intestinales elles-mêmes[15].
