La desquamation de l'épiderme est due à la mort cellulaire des cellules de l'épiderme. Sur la photo, la desquamation est pathologique et liée à unescarlatine.
L'apoptose (du grec :apo, « au loin » etptosis, « chute ») (oumort cellulaire programmée) est le processus par lequel descellules déclenchent leur autodestruction en réponse à un signal. C'est l'une des voies possibles de lamort cellulaire, qui estphysiologique,génétiquement programmée, nécessaire au développement et à la survie desorganismes multicellulaires[1]. Son équilibre avec laprolifération cellulaire permet l'homéostasie tissulaire. Contrairement à lanécrose, elle ne provoque pas de réaction dusystème immunitaire : lesmembranes plasmiques ne sont pas détruites, du moins dans un premier temps, et la cellule émet des signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa membrane plasmique de laphosphatidylsérine, unphospholipide normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront saphagocytose par les cellules macrophagiques et particulièrement lesmacrophages.
John Sulston, co-lauréat du prix Nobel de médecine de 2002, qui, avec Sydney Brenner et H. Robert Horvitz, identifia des gènes responsables de l'apoptose chez un petit ver.
Seulement un siècle plus tard, en1965 l'intérêt sur le sujet réémerge quand John Kerr qui travaillait à l'Université de Queensland, a été capable de distinguer, lors d'une étude sur les tissu parmicroscopie électronique, la mort cellulaire programmée de lanécrose[3]. En conséquence de son travail, John Kerr a été invité à joindre Alastair Currie et Andrew Wyllie à l'Université d'Aberdeen où en 1972, le trio a mis en évidence l'apoptose[4].
Ils ont choisi le termeapoptosis pour décrire le phénomène de mort cellulaire naturelle. Ce mot provient d'une locutiongrecque évoquant la « chute des feuilles »[5]. Le terme avait déjà été employé en médecine parHippocrate de Kos (460-377 av. J.-C.) dans son traitéDes Instruments de réduction pour décrire la décomposition des tissus après la mort (« chute des os »)[5],[6].
L'apoptose joue un rôle dans la formation du corps d'un organisme, par exemple l'émergence des doigts. Au début de sa formation, la main ressemble à une moufle (ou une palme), puis les cellules se trouvant entre les futurs doigts disparaissent. De même, la disparition de l'appendice caudal, chez le fœtus humain, est due à ce phénomène d'apoptose. La régression de la queue chez lestêtards lors de leurmétamorphose en grenouille est elle aussi due à l'apoptose.
Elle joue un rôle dans la formation ducerveau : très tôt dans l'embryogenèse, le cerveau subit une vague apoptotique qui le remodèle. Ensuite, lesneurones forment entre eux desliaisons synaptiques au hasard[réf. nécessaire], et une deuxième vague apoptotique élimine ceux qui n'ont pas établi de liaisons utiles.
Elle peut également avoir un rôle moteur, la rétraction des cellules mortes entraînant la mobilisation des tissus voisins. Ce mécanisme a notamment été décrit chez l'embryon de la drosophile[8].
En réponse à l'apparition d'unantigène étranger dans le corps, deslymphocytes B se mettent à produire chacun unanticorps particulier, en recombinant au hasard leursgènes d'immunoglobulines (recombinaison V(D)J). Ceux qui produisent des anticorps inactifs ouautoimmuns sont éliminés par apoptose. En cas d'infection virale, leslymphocytes T cytotoxiques produisent desmolécules toxiques pour les cellules infectées ; ils sont détruits par apoptose lorsque l'infection est maîtrisée. C'est le cas dans l'infection par leVIH, mais cette voie entraîne par la suite des effets néfastes car les LT4 détruits en grande quantité ne peuvent plus sécréter lesinterleukines à l'origine de la sélection et de l'amplification clonale.
Les cellules intestinales sont en perpétuel renouvellement (avec une durée de vie de quelques jours seulement) et migrent du bas des cryptes vers le sommet desvillosités intestinales de l'intestin grêle où elles assurent leur fonction d'absorption desnutriments. Ultimement elles se décrochent et enclenchent un phénomène apoptotique particulier appeléanoïkose, dû à la perte de contact cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire.
Lesacini des glandes mammaires après la période d'allaitement, et en absence du maintien du signal de prolifération/différenciation dû à laprolactine, vont se résorber, et perdre un nombre important de cellules épithéliales par un processus d'apoptose.
Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui confirme son utilité, aux moyens defacteurs de croissance. La perte de ces signaux peut déclencher un processus apoptotique.
Des signaux émis à la suite des dommages subis par l'ADN (par exemple à la suite d'une irradiation aux rayonsUV ou aux rayons X) sont capables de déclencher l'apoptose : en effet c'est alors soit une cellule potentiellement cancéreuse, soit une cellule totalement dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule doit être éliminée sans dommage pour le reste du tissu adjacent.
Des signaux hormonaux, notamment par lesglucocorticoïdes, peuvent déclencher l'apoptose. C'est un mécanisme important, de régulation dusystème immunitaire.
Pression sur leréticulum endoplasmique : lorsqu'une cellule a un problème dans laconformation d'une protéine, qui aboutit à une accumulation de cette protéine dans le réticulum endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.
La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces cellules et leurmatrice extracellulaire environnante induit de façon extrêmement rapide un processus apoptotique appeléanoïkose.
Une cellule enclenche un processus apoptotique. Il s'agit là d'un des multiples scénarios de l'apoptose : le processus est ici déclenché à la suite des signaux émis par une cellule voisine. La cellule en apoptose transmet un signal indiquant auxphagocytes, qui font partie dusystème immunitaire, d'effectuer leur travail dephagocytose.
L'apoptose se manifeste sur ces cellules isolées (non regroupées). On constate sur les cellules concernées une compaction et une marginalisation de lachromatine nucléaire (pycnose) ainsi qu'une convolution des membranes cytoplasmiques et nucléaires et une condensation ducytoplasme.
L'intégrité des membranes est conservée au cours du processus apoptotique évitant ainsi toute réaction inflammatoire. Les corps apoptotiques sont protégés par une enveloppe membranaire issue de la convolution des membranes.
Lors de l'induction de l'apoptose par voie extrinsèque (activée par lesrécepteurs transmembranaires) ou intrinsèque (par l'intermédiaire desmitochondries)[9], la cellule en train de mourir peut générer des renflements ou desblebs ou bulles à la surface de la cellule, un processus connu sous le nom de claquage d'une membrane apoptotique[9]. La purge membranaire apoptotique est considérée comme la première étape (étape 1) du désassemblage des cellules apoptotiques, qui peut apparaître sous la forme de petites bulles superficielles aux premiers stades de l'apoptose ou de grandes bulles dynamiques membranaires aux étapes ultérieures[10],[11]. La formation de grandes bulles de membrane dynamiques pourrait faciliter la fragmentation desorganites tels que le noyau au cours de la progression de l'apoptose[10],[12]. Le saignement des membranes apoptotiques est régulé par un certain nombre de facteurs moléculaires, en particulier le facteur protéine kinase 1 associée à la famille Rho despetites GTPases contenant un enroulement hélicoïdal (ROCK1(en)) activée par lacaspase[13],[14],[15].
Étape 2 : formation de protubérances membranaires apoptotiques
Après le débordement de la membrane apoptotique, une cellule peut subir d'autres modifications morphologiques pour générer une variété de saillies minces de la membrane apoptotique, notamment des pointes demicrotubules, des « apoptopodes » et des « apoptopodes en perles »[16],[17],[18]. La formation de ces saillies membranaires apoptotiques dépend souvent du type de cellule et représente la deuxième étape (étape 2) du désassemblage des cellules apoptotiques[10],[11] (figure 1). Par exemple, des pointes de microtubules ont été observées sur descellules épithéliales squameuses apoptotiques[16]. Mécaniquement, la formation de pointes de microtubules dépend de la polymérisation des microtubules et de l'établissement du réseau de microtubules[16]. La formation de pointes de microtubules se réalise pour faciliter la séparation des bulles de membrane, ainsi que la distribution du contenu nucléaire dans les bulles de membrane[16]. Plus récemment, un autre type de saillie de la membrane apoptotique moins rigide et semblable à des cordes, appelée « apoptopodes » (« pieds de la mort »), a été identifié sur lescellules T, lesthymocytes et lesfibroblastes apoptotiques[17]. À l'instar des pointes de microtubules, la formation d'apoptopodes peut induire une séparation des blebs de la membrane[17]. En outre, les monocytes apoptotiques peuvent générer un autre type de saillie de la membrane apoptotique, appelée apoptopode perlée, qui ressemble à une « perle sur chaîne »[18]. La formation d'apoptopodes perlés commence par la génération et l'allongement d'une saillie semblable à l'apoptopode, qui se segmente et se présente sous la forme d'une chaîne de perles[18].Actuellement[Quand ?], le seul régulateur moléculaire connu de la formation d'apoptopodes perlés et d'apoptopodes est le canal membranaire activé par la caspasePANX1(en) (pannexine 1)[17],[18].
Enfin, la libération de corps apoptotiques individuels liés à la membrane (généralement considérés comme ayant un diamètre d'environ 1 à 5 micromètres) représente l'étape finale (étape 3) du désassemblage des cellules apoptotiques[10],[11]. Bien que le mécanisme à la base du processus de fragmentation final ne soit pas bien défini, la dissociation des corps apoptotiques de différents types de saillies membranaires apoptotiques peut nécessiter unecontrainte de cisaillement ou peut-être même une interaction avec les cellules voisines[10]. Il convient de noter qu’en plus des corps apoptotiques, des vésicules membranaires d’un diamètre inférieur à un micromètre sont également libérées au cours de l’apoptose[19].
La libération de corps apoptotiques à partir de la cellule en train de mourir a été proposée pour faciliter la communication entre cellules par le biais deprotéines, demicro-ARN et d'ADN présents sur / dans des corps apoptotiques[20],[10],[21],[22]. Il a également été proposé que le désassemblage des cellules apoptotiques pourrait faciliter l'élimination des cellules mortes, car il pourrait s'avérer plus efficace pour une cellule phagocytaire d’engloutir des fragments cellulaires plus petits (c'est-à-dire des corps apoptotiques) plutôt qu'une cellule apoptotique comme un tout[10],[23].
une voie dite intrinsèque mettant en jeu lamitochondrie ; cette voie est gouvernée principalement par desprotéines appartenant à la super-famille deBcl-2.
Syndactylie, différenciation incomplète de deux orteils du fait d'une activité apoptotique défectueuse.
Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases àcystéine (caspases) dites effectrices. Celles-ci sont responsables du clivage de plusieurs molécules, comme certaines protéines de structure, ce qui se traduit par des phénomènesmorphologiques etbiochimiques caractéristiques se terminant par le démantèlement de la cellule : exposition dephosphatidylsérine à la surface de lamembrane cellulaire, arrêt de laréplication, fragmentation du noyau et ducytosquelette entraînant la formation de corps apoptotiques phagocytés par lescellules environnantes.
Comme son nom l'indique, la voie extrinsèque de l'apoptose est déclenchée par un signal extérieur à la cellule. Par exemple, cette voie est empruntée lorsqu'unlymphocyte T cytotoxique déclenche la mort d'une cellule indésirable. Dans ce cas, par un simple contact de membrane à membrane, la cellule immunitaire induit l'activation des récepteurs Fas et l'apoptose de la cellule ciblée. Les mécanismes induits parFasR peuvent être étendus à ceux d'autresrécepteurs de mort tels que DR4/TRAIL-R1 et DR5/TRAIL-R2. L'activation deFasR par son ligand induit le recrutement d'un complexe appelé DISC (Death-Inducing Signaling Complex) composé de molécules adaptatricesFADD (Fas Associated Death Domain) et desprocaspases initiatrices -8 et -10.FADD se lie par l'intermédiaire de son propre domaine de mort (Death Domain ou DD) aux DD desrécepteurs Fas par des liaisons homotypiques électrostatiques[24]. FADD contient également un domaine effecteur de mort (Death Effector Domain ou DED) qui, par des liaisons homotypiques hydrophobes[25], permet le recrutement des caspases initiatrices. La formation de ce complexe entraîne, par un effet de proximité, l'autoclivage des caspases -8 et -10 qui sont alors relarguées dans le cytosol sous une forme dimérique active. Cela permet l'activation séquentielle descaspases effectrices, parmi lesquelles la caspase-3. Les caspases initiatrices -8 et -10 peuvent activer la voie intrinsèque via le clivage de la protéineBid et ainsi amplifier le signal apoptotique[26]. Dans le cas de cellules dites « de type 1 », le déclenchement de l'apoptose n'est pas dépendante de la voie intrinsèque. Inversement, dans les cellules dites « de type 2 », l'activation de la voie intrinsèque est nécessaire à l'apoptose et son blocage résulte en la résistance des cellules à Fas.
Par opposition à la voie extrinsèque, la voie intrinsèque (ou voie mitochondriale) de l'apoptose est généralement induite par des signaux internes à la cellule. Par exemple, cette voie est déclenchée par l'activation dep53 lors des dommages importants à l'ADN. L'activation de cette voie repose principalement sur la formation depores de transition de perméabilité dans la membrane desmitochondries par l'ouverture du PTPC (Permeability Transition Pore Complex), un complexe multiprotéique de lamembrane mitochondriale interne. Ces pores sont des canaux oligo-protéiques constitués au niveau de la membrane externe par laporine (ou VDAC : Voltage Dependent Anion Channel) et sur la membrane interne par l'ANT (AdenineNucléotide Translocator). Cette phase d'activation s'accompagne d'une diminution dupotentiel transmembranaire mitochondrial (Delta Psi m), suivi du gonflement de lamatrice mitochondriale, d'une interruption du métabolisme énergétique aérobique et d'unstress oxydant. Selon les modèles, il y a rupture ou ouverture de la mitochondrie, ce qui permet la libération dans lecytosol de molécules pro-apoptotiques normalement mitochondriales, telles que lecytochromec, Smac/DIABLO, OMI/HtrA2, l'endonucléase-G ainsi que l’Apoptosis Inducing Factor (AIF). La phase de perméabilisation de la membrane mitochondriale n'est pas encore pleinement comprise. Néanmoins, celle-ci est décrite pour être sous le contrôle d'interactions complexes et dynamiques entre les membres pro- et anti-apoptotiques de la famille deBcl-2[27]. Les membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) forment des hétérodimères avec les membres pro-apoptotiquesBax et Bak, contrebalancent leur activité et permettent la stabilité de la mitochondrie. Lorsque la mitochondrie est activée, par exemple lors d'une activation deFasR et par l'intermédiaire deBid, celui-ci intéragit et active directement Bax et Bak. Cela induit la perte d'interaction entre Bax, Bak et les membres anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2, leur oligomérisation, la formation des pores et le relargage des protéines mitochondriales[28]. Une fois devenus cytosoliques, les facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux vont avoir des cibles et des effets spécifiques. Lecytochromec cytosolique s'associe àAPAF1 et la procaspase-9 pour former un complexe nomméapoptosome. La caspase-9 est activée au sein de ce complexe et est capable dʼactiver à son tour les caspases effectrices comme la caspase-3[29]. La procaspase-9 a plus dʼaffinité pour lʼapoptosome que la caspase-9 active ce qui permet une rotation/activation des procaspases-9 au sein d'un même apoptosome[30]. Smac/DIABLO et OMI/HtrA2 ciblent et inhibent les protéines de la famille desIAP (Inhibitor of apoptosis) favorisant ainsi l'activité des caspases[31],[32]. Le facteur AIF est redistribué vers lecytosol puis vers lenoyau cellulaire pour induire une mort par apoptose qui a la particularité d'être indépendante descaspases et ne nécessiter aucun autre intermédiaire[33].
Durant l’apoptose, l’ADN est digéré de façon très spécifique en fragments dont les tailles sont des multiples de 180paires de bases, ce qui cause une distribution très caractéristique des fragments d’ADN en « échelle » lorsqu'ils sont séparés parélectrophorèse suivant leur taille. Cette taille est révélatrice de l'espacement entre deuxnucléosomes consécutifs. Cette digestion est assurée par les protéines CAD (Caspase Activated DNase), existant en temps normal sous forme inactive en association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase). Cette ICAD cache la séquence NLS de CAD et le clivage de cette association par une caspase va permettre à la protéine CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son rôle de DNase clivant l'ADN. La fragmentation de l'ADN est utilisée pour détecter des cellules en apoptose dans un tissu grâce à la technique du TUNEL (Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling)[34].
Par exemple quand les cellules ne reçoivent pas en permanence de leurs voisines des messages inhibant leur autodestruction, elles disparaissent spontanément.
Les cellulescancéreuses sont généralement des cellules dans lesquelles ce mécanisme ne fonctionne plus. Elles survivent et se multiplient en dépit d'anomalies génétiques survenues au cours de la vie de la cellule, alors que normalement elles auraient dû être détruites par apoptose.
La réactivation du mécanisme d'apoptose a pu toutefois être obtenue chez des cellules cancéreuses de rat[38].
Certains pathogènes empêchent l'induction de l'apoptose, commeHHV8 (herpesvirus responsable dusarcome de Kaposi), qui code la protéine v-FLIP, empêchant l'apoptose induite par les récepteurs de mort.
Certaines maladies neurodégénératives comme les tauopathies, sont également des maladies où les mécanismes apoptotiques sont impliqués, conduisant à la survie de laprotéine tau pathogène qui peut alors s'accumuler anormalement, jusqu'à la mort de la cellule nerveuse. C'est le cas de laparalysie supranucléaire progressive, de lamaladie d'Alzheimer, etc.
Maladies ou affections causées par l’activation intempestive de l’apoptose
Des recherches récentes[39] semblent montrer que le développement dusida en tant que maladie serait lié au déclenchement intempestif de l’apoptose des lymphocytes gérant la réponse immunitaire, ce qui permet le développement de maladies et infections opportunes. Cela ne remet pas en cause le rôle actif du virus VIH comme cause effective de cette maladie, bien que celui-ci soit bien détecté et tué par les lymphocytes.
Toutefois le blocage du virus par les anticorps produits par les lymphocytes conduirait le virus à produire avant sa destruction complète une réponse chimique de défense destinée à provoquer l’apoptose massive de tous les lymphocytes voisins, voire à faire fabriquer par les macrophages (qui absorberaient le virus neutralisé par les anticorps en même temps que le message chimique provoquant leur apoptose) cette réponse chimique qui provoquerait « à distance » le suicide de nombreux autres lymphocytes voisins alors même qu’ils n’ont jamais été directement en contact avec le VIH. En d’autres termes, leVIH provoquerait une réponse exacerbée du système immunitaire contre lui-même. C'est alors un effet « boule de neige », où un système morphologique est détourné de ses fonctions par une réponse non contrôlée, semblable à d’autres phénomènes auto-induits comme les allergies (elles aussi liées à un facteur déclenchant externe).
En provoquant cette réaction, une partie des copies du VIH parviendrait ainsi à échapper à l’action des lymphocytes T, dont un grand nombre se sont apoptosés après que quelques-uns d'entre eux seulement ont neutralisé de nombreux virus voisins. Cela expliquerait aussi pourquoi l'éradication totale du virus par le système immunitaire n’est pas possible sans une aide extérieure non sensible au phénomène de l’apoptose (une aide apportée par les médicaments anti-rétroviraux qui s'attaquent spécifiquement au VIH pour éviter que les lymphocytes s’en chargent en activant alors l'apoptose de leurs voisins par l'action ultérieure des macrophages éliminateurs)[40].
La compréhension des mécanismes chimiques de l'apoptose pourrait ainsi pallier cette fragilité intrinsèque du système immunitaire, et permettre donc le développement d'un type de vaccin particulier, non destiné à activer la réponse immunitaire contre le VIH (puisque celle-ci a bien lieu naturellement et produit de nombreux anticorps) mais à bloquer le déclenchement intempestif de l'apoptose des lymphocytes T CD4 chargés de leur neutralisation (et de la neutralisation des autres sources d'infection). Dans le cas du sida, on ne sait pas exactement quel lymphocyte possède cette fragilité (dangereuse uniquement pour les autres types de cellules mais pas lui-même directement), mais on peut penser qu'elle se situe au niveau des macrophages chargés d'éliminer les virus neutralisés par les anticorps.
Ce comportement intempestif des mêmes macrophages (les poubelles de l’organisme qui peuvent générer par leur action des tas de produits toxiques et agents chimiques difficiles à éliminer isolément) est également impliqué dans d'autres types de réactions exacerbées de l’organisme comme certainesallergies (où cette réaction, très largement autoentretenue, se fait à destination d'autres types de cellules que les lymphocytes immunitaires), et est soupçonné également dans d'autres types de maladies dégénératives (qui possèdent aussi un facteur déclenchant externe, pas nécessairement de nature infectieuse) ou certaines réactions exacerbées face à un stress (par exemple l'extension des brûlures).
L'apoptose chez les plantes à fleurs (Angiospermes)
Chez lesangiospermes, l'apoptose est un processus majeur de l'immunité végétale, elle est observée en réponse aux stressabiotiques, et elle est considérée comme un élément clé du développement dugamétophyte[41].
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