Gélules d'amoxicilline, l'un des antibiotiques les plus prescrits au monde, appartenant à la famille desbêta-lactamines.
Unantibiotique[1] (dugrecanti : « contre », etbios : « la vie ») est unesubstance naturelle ou synthétique qui tue lesbactéries ou bloque leur croissance. Dans le premier cas, on parle d'antibiotiquebactéricide et dans le second cas d'antibiotiquebactériostatique. Lorsque la substance est utilisée de manière externe pour tuer la bactérie par contact, on ne parle pas d'antibiotique mais d'antiseptique.
Un antibiotique peut être à la fois bactéricide et bactériostatique, selon sa dose.
Un grand nombre des antibiotiques existants sont constitués de molécules naturelles, fabriquées par des micro-organismes : des champignons ou d'autres bactéries. Ces dernières les produisent pour éliminer les bactéries concurrentes avec lesquelles elles sont en compétition dans leurbiotope. Cependant, seul un petit nombre des antibiotiques naturels est utilisable en thérapeutique humaine, pour des raisons de disponibilité dans l'organisme ou d'effets indésirables. Un grand nombre de molécules aujourd'hui sur le marché sont des molécules de synthèse, dérivées ou non d'antibiotiques naturels, en particulier pour contourner les problèmes de résistance.
De manière simplifiée un antibiotique est, dans le domaine médical,« une substance chimique organique d’origine naturelle ou synthétique inhibant ou tuant les bactéries pathogènes à faible concentration et possédant une toxicité sélective ». Par toxicité sélective, on entend que celle-ci est spécifique des bactéries et que la molécule antibiotique n'affecte pas l'hôte infecté, au moins aux doses utilisées pour le traitement.
Plus généralement, pour les microbiologistes et les chimistes, un antibiotique est une substance anti-bactérienne[3].
Il a existé des variantes dans cette définition qui diffèrent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine microbienne et de limitation de cible aux seules bactéries.
Lesantiseptiques ne sont pas des antibiotiques. Leur fonction est de tuer un maximum degermes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.
Les antibiotiques ne sont généralement pas actifs contre lesvirus. Un produit luttant contre les virus est unantiviral. Toutefois, des études en cours tendent à démontrer une certaine efficacité de quelques antibiotiques dans des cas particuliers comme l'effet de lateicoplanine sur lamaladie à virus Ebola[4].
Le premier antibiotique identifié fut lapénicilline. Si dès la fin duXIXe siècleErnest Duchesne découvrit les propriétés curatives dePenicillium glaucum, ladécouverte de la pénicilline est à mettre au crédit de SirAlexander Fleming qui s’aperçut en1928 que certaines de ses cultures bactériennes dans desboîtes oubliées avaient été contaminées par les expériences de son voisin de paillasse étudiant le champignonPenicillium notatum et que celui-ci inhibait leur reproduction. Mais l’importance de cette découverte, ses implications et ses utilisations médicales ne furent comprises et élaborées qu’après sa redécouverte, entre les deux grandes guerres notamment à la suite des travaux deHoward Walter Florey,Ernst Chain, etNorman Heatley(en) en 1939.
Structure de la pénicilline.
En 1932,Gerhard Domagk met au point chez Bayer AG leProntosil, unsulfamidé, le premier antibiotique de synthèse. C’est toutefois la découverte subséquente, à l'Institut Pasteur, dans le laboratoire de chimie thérapeutique dirigé parErnest Fourneau, des propriétés antibiotiques dusulfanilamide, agent actif du Prontosil, (découverte publiée en 1935 parJacques et Thérèse Tréfouel,Federico Nitti etDaniel Bovet) qui ouvrira effectivement la voie à lasulfamidothérapie[5]. Ce premier antibiotique de synthèse a ouvert une voie nouvelle dans la lutte contre de nombreusesmaladies qui étaient considérées comme incurables auparavant.
René Dubos isole en 1939 latyrothricine (un mélange detyrocidine et degramicidine) à partir duBacillus brevis dont il avait observé l’action antibactérienne. L’importance de cette découverte ne fut pas tant d’ordre thérapeutique que théorique : si la gramicidine fut effectivement le premier antibiotique commercialisé, son utilisation fut limitée à une application locale — en topique — ; toxique en intraveineuse, la gramicidine s’avéra en revanche très efficace pendant le second conflit mondial pour guérir les blessures et les ulcères. CommeHoward Florey lui-même devait le rappeler plus tard, la découverte de la gramicidine fut une étape déterminante en cela qu’elle encouragea les recherches autour des applications thérapeutiques de la pénicilline qui avaient souffert jusque-là de plusieurs déconvenues[6].
Au début des années 1970, la recherche sur les antibiotiques se ralentit fortement, l'arsenal thérapeutique de l'époque permettant alors de traiter efficacement la plupart des infections bactériennes.
L'émergence des résistances de plus en plus nombreuses va modifier ce tableau et stimuler la reprise des travaux. En 2000, lelinézolide (approuvé par laFDA le) est mis sur le marché américain. Le linézolide correspond à une nouvelle classe de composés, les oxazolidinones. C'est la première fois en 20 ans qu'une nouvelle classe de composés antibiotiques est introduite dans la pharmacopée.
Globalement, en un demi-siècle, les antibiotiques ont augmenté de plus de dix ans l’espérance de vie de ceux qui y ont accès, soit plus qu'aucun autre traitement[2]. Comparativement, un médicament qui guérirait 100 % descancers n’augmenterait l’espérance de vie que de cinq ans[réf. nécessaire].
Les antibiotiques ont en particulier fourni des traitements efficaces pour la plupart des grandes maladies infectieuses bactériennes. Combinés à lavaccination ils ont contribué à faire largement disparaître les grandes maladies épidémiques, au moins dans les pays développés :tuberculose,peste,lèpre,typhus,fièvre typhoïde... Ils sont également utilisés dans les cas decholéra en complément de la réhydratation des malades.
Il existe plus de 10 000 molécules antibiotiques connues (voirliste d'antibiotiques), la plupart d'entre elles sont des produits naturels, synthétisés par desprocaryotes, deschampignons, des végétaux supérieurs, des animaux ou deslichens.
Le principe d'action des antibiotiques consiste à bloquer sélectivement une étape d'un mécanisme essentiel à la survie ou à la multiplication desmicro-organismes. Le mécanisme ciblé par l'antibiotique est le plus souvent spécifique des bactéries et n'a pas d'équivalent chez leseucaryotes et en particulier chez l'humain. Ainsi, idéalement, l'antibiotique tue ou bloque la multiplication des bactéries mais n'a pas d'impact sur les cellules du patient traité. Il existe ainsi quelques grandes familles de mécanisme d'action pour les antibiotiques, ce qui permet de les regrouper en grandes classes décrites ci-après.
Structure du peptidoglycane présent dans la paroi des bactéries et qui contribue à sa solidité mécanique. Les antibiotiques de la famille des bêta-lactames comme la pénicilline bloquent la synthèse de ce polymère et fragilisent la cellule.
Certaines bactéries sont protégées de l'environnement extérieur par uneparoi, qui doit croitre quand la bactérie se divise. Cette paroi contient en particulier une couche depeptidoglycane plus ou moins épaisse, unpolymère spécifique comportant desacides aminés et des sucres. Il existe une machinerie de synthèse qui fabrique les composants de cette paroi et qui est composée d'enzymes et de systèmes de transport acheminant les composants à la surface cellulaire.
Il existe un ensemble d'antibiotiques qui bloquent différentes étapes de cette machinerie. Le blocage de la synthèse de la paroi fragilise fortement l'enveloppe externe des bactéries, qui deviennent très sensibles à des stress extérieurs (pression osmotique, température, stress mécanique) provoquant lalyse cellulaire. In vitro, on peut maintenir ces cellules sans paroi avec un stabilisant osmotique, on obtient alors unprotoplaste.
Ces antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires. Ils n'ont donc pas besoin de pénétrer dans la cellule, ce qui les rend insensible aux mécanismes de résistance liés à la perméabilité ou à l'efflux (voir plus bas). En revanche, ils ne sont en général actifs que sur les germes en croissance. Les bactéries quiescentes (qui ne se divisent pas) ne sont pas perturbées par l’action de ces molécules, parce que le peptidoglycane n'est produit que lors de la croissance cellulaire, pour s'adapter à l'augmentation du volume précédant la division cellulaire.
Les principaux antibiotiques ayant ce mode d'action correspondant à la famille appelée lesBêta-lactamines (pénicillines etcéphalosporines)[7]. Ceux-ci agissent sur les enzymes de la machinerie de synthèse du peptidoglycane que l'on appelle pour cette raison les « protéines fixant la pénicilline » (penicillin binding proteins ou PBP).
La catégorie des antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comprend entre autres :
L'existence d'unemembrane plasmique intacte est nécessaire à la survie bactérienne. Son rôle est double, d'une part elle permet de séquestrermétabolites et ions nécessaires à l'intérieur ducytoplasme, d'autre part, elle permet de maintenir un gradient de protons entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule, généré par lachaîne respiratoire et lecycle de Krebs et qui permet le stockage de l'énergie cellulaire. Ce gradient de protons alimente l'ATP synthase qui fabrique l'ATP. Toute perturbation de l'imperméabilité de la membrane rompt ces confinements, l'énergiechimiosmotique est dissipée et le contenu du cytoplasme fuit dans le milieu extracellulaire. Il existe un certain nombre de molécules antibiotiques qui agissent sur la membrane des cellules, soit en agissant comme des détergents qui désorganisent les lipides, soit en formant un pore (un trou) dans la membrane qui va permettre la fuite des composés cellulaires.
Parmi ces composés attaquant la membrane des cellules bactériennes, on trouve :
lapolymyxine qui est unsurfactant (détergent) interagissant avec les lipides membranaires et qui désorganise labicouche phospholipidique membranaire. Ceci détruit l’intégrité de la membrane, les éléments hydrosolubles sortent de la cellule. Cette molécule est efficace sur les cellules en croissance et au repos ;
lagramicidine, unpeptide qui s'insère dans la membrane en formant un pore cylindrique permettant la fuite des cations.
La synthèse des acides nucléiques,ADN etARN est absolument vitale pour les cellules, sans elle, la division cellulaire et la fabrication des protéines est impossible. Un certain nombre de composés peuvent bloquer de manière directe ou indirecte ces voies de biosynthèse des acides nucléiques et ont en conséquence une activité antibiotique.
Chez les bactéries, le ou les chromosomes sont souvent circulaires et se trouvent dans un état topologique particulier caractérisé par un surenroulement négatif. Ce surenroulement négatif est essentiel à laréplication de l'ADN [et aussi à sa transcription en ARN messager (alias ARNm)] et constitue une caractéristique de l'ADN bactérien. C'est l'ADN gyrase qui introduit ce surenroulement négatif dans l'ADN. Cette enzyme, de la famille des topoisomérases est essentielle à la survie des bactéries, mais n'a pas d'équivalent chez les eucaryotes. Il existe des antibiotiques qui bloquent l'action de l'ADN gyrase, il s'agit desaminocoumarines et desquinolones[8]. Plus récemment, ces dernières ont été supplantées par lesfluoroquinolones, molécules de synthèse permettant de contourner les mécanismes de résistance aux quinolones.
D'autres molécules bloquent la réplication de l'ADN en introduisant des pontages covalents entre des bases voisines, soit sur le même brin soit entre les deux brins de l'ADN. Ces pontages déforment l'ADN, peuvent empêcher l'ouverture des brins et bloquent l'action de différentes enzymes agissant sur l'ADN. Ceci a en particulier pour conséquence d'empêcher la progression de lafourche de réplication et duréplisome et rendent donc la réplication impossible.
Ces molécules, comme lamitomycine oul'actinomycine, si elles ont bien une activité antibiotique sur les bactéries, ne sont pas utilisées comme telles chez l'humain car elles ne sont pas sélectives et agissent aussi sur l'ADN des cellules eucaryotes. Leur capacité à ponter également notre ADN bloque aussi la réplication de nos propres cellules, ce qui leur confère en plus des propriétésantimitotiques chez l'humain. Pour cette raison, on les a utilisées enchimiothérapie anticancéreuse.
Il existe enfin des inhibiteurs spécifiques de l'ARN polymérase bactérienne qui bloquent latranscription des gènes et la synthèse des ARN messagers. Parmi ces antibiotiques, on trouve en particulier larifampicine qui est aujourd'hui utilisée en association avec d'autres antibiotiques pour le traitement de la tuberculose.
Structure de la petite sous-unité du ribosome bactérien complexée avec la streptomycine (sphères mauves, au centre).
La synthèse desprotéines est un processus essentiel descellules vivantes. L'acteur central de ce processus dans lequel l'ARN messager esttraduit en protéine est leribosome, l'organite cellulaire qui est responsable de cette étape. Les détails du mécanisme detraduction et les ribosomes des bactéries sont sensiblement différents de ceux des eucaryotes. Il existe un grand nombre de molécules antibiotiques qui exploitent ces différences et sont capables de bloquer sélectivement la traduction des protéines chez les bactéries, mais pas chez l'humain ou l'animal.
De fait, approximativement la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique (disposant de l'AMM) ont pour cible leribosome bactérien. Ces antibiotiques se répartissent en plusieurs classes, de nature chimique et de mode d'action différents. La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique. Enfin, certains antibiotiques bloquent la traduction en inhibant l'action des facteurs de traduction associés au ribosome.
Lesphénicols (exemples :chloramphénicol, thiamphénicol) bloquent la formation de laliaison peptidique. Ils se fixent sur la grande sous-unité du ribosome bactérien (50Svedberg) mais pas sur celle des ribosomes eucaryotes.
Lescyclines (exemples :tétracycline, doxycycline, auréomycine) : en se fixant sur la sous-unité (30 S), elles bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.
Une autre classe importante d'antibiotiques interfère avec la production de métabolites essentiels, bloquant la synthèse de différents constituants essentiels de la cellules : lipides, acides aminés, nucléotides.
Une voie particulièrement importante qui est fréquemment ciblée est celle de la synthèse des folates (vitamine B9). Ses dérivés, notamment le dihydrofolate et le tétrahydrofolate, interviennent dans des réactions de transfert de groupements à un atome de carbone (méthyle, formyle) et en particulier dans des réactions deméthylation. Ces réactions sont essentielles à la synthèse de lathymine et par voie de conséquence, celle de l'ADN. Ces transferts de carbone dépendant du folate interviennent également de façon centrale dans le métabolisme de certains acides aminés :méthionine,glycine,sérine et donc indirectement dans la synthèse des protéines.
Plusieurs classes de composés antibiotiques ciblent différentes étapes de cette voie des folates :
Lessulfamidés et lesulfanilamide sont des analogues structurels de l'acide p-aminobenzoïque ou PABA. Ce dernier composé est l'un des éléments qui interviennent dans la synthèse des folates chez les bactéries et chez les plantes. Le sulfanilamide est un inhibiteur de la dihydroptéroate synthase et bloque la synthèse dudihydrofolate. Letriméthoprime intervient en aval dans la voie, en inhibant la synthèse detétrahydrofolate par ladihydrofolate réductase. Le triméthoprime est sélectif de la dihyrdrofolate réducate des bactéries et n'inhibe pas l'enzyme humaine, ce qui rend possible son utilisation thérapeutique comme antibiotique (contrairement auméthotrexate, qui inhibe la dihydrofolate réductase humaine et est utilisé commeanticancéreux)
Sur les milliers d'antibiotiques connus, seulement un peu plus d'une centaine sont efficaces et utilisables pour des applications médicales et font donc partie de lapharmacopée moderne. Les autres sont trop toxiques, trop instables ou ont unebiodisponibilité insuffisante chez l'humain. Les antibiotiques actuellement utilisés sont le plus souvent des molécules dérivées de produits naturels, dont on a légèrement modifié la structure pour améliorer leurs propriétés thérapeutiques ou contourner les problèmes de résistance. D'autres enfin ne sont plus utilisés parce que les bactéries pathogènes y sont devenues résistantes, c'est par exemple le cas de lastreptomycine qui était autrefois utilisée pour traiter la tuberculose.
Près de la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique ciblent le ribosome bactérien et environ un quart d'entre eux sont desbêta-lactames, qui ciblent la synthèse de la paroi bactérienne. Si on regarde les prescriptions, on constate que ce sont lesbêta-lactames (pénicillines et céphalosporines) qui sont les antibiotiques les plus utilisés, en particulier par les médecins généralistes. En France, ils représentent près des deux tiers des doses définies journalières utilisés, devant les macrolides (~15 %)[9].
Exemple d'antibiogramme. Sur uneboite de culture, on dispose des disques imprégnés d'une solution de chaque antibiotique. Après incubation, on observe des disques d'inhibition de croissance. Plus le disque est grand, plus l'antibiotique correspondant est efficace.
Face à une infection bactérienne, le choix d'un antibiotique à utiliser dépend d'un ensemble de paramètres. Deux types de critères doivent être pris en compte : ceux qui dépendent du germe responsable lui-même et ceux qui dépendent du patient et du site de l'infection. Les premiers sont liés au spectre d'activité des différents antibiotiques, il est en effet nécessaire d'utiliser une molécule qui soit efficace sur le germe responsable de l'infection, en particulier lorsqu'on a affaire à des bactéries multirésistantes. Les seconds concernent l'interaction du médicament antibiotique avec le patient. Ceci concerne par exemple la capacité de l'antibiotique à atteindre efficacement le site de l'infection, l'existence d'un terrainallergique à certains antibiotiques ou encore latoxicité du composé utilisé (voir plus bas).
Les différents antibiotiques disponibles possèdent des spectres d'activité variés, certains étant plus actifs sur les bactériesgram positives ougram négatives, sur les germesaérobies ouanaérobies ou encore sur les bactéries capable de pénétrer à l'intérieur des cellules infectées. Pour déterminer les antibiotiques efficaces, en particulier en cas d'échec du traitement de première intention, on réalise souvent un testantibiogramme : le germe responsable est mis en culture dans une boîte degélose Müller-Hinton contenant plusieurs pastilles d’antibiotique qui vont inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.
Pour les infections sévères ou difficiles, on peut être amené à utiliser des combinaisons d'antibiotiques (poly-antibiothérapies). C'est en particulier le cas actuellement pour le traitement de la tuberculose, en raison des résistances acquises par lebacille de Koch pour lequel on utilise dans la phase initiale une quadrithérapie :isoniazide,rifampicine,pyrazinamide etéthambutol[10].
Enfin, en raison de l'émergence progressive de germes multirésistants, certaines molécules de génération récente sont réservées au traitement d'infections « difficiles », résistantes aux traitements traditionnels utilisés en première intention. C'est en particulier le cas des carbapenems comme l'imipenem ou des oxazolidinones comme lelinezolide. Cette restriction a pour objectif de retarder la propagation de résistance à ces nouveaux composés et donc de prolonger l'efficacité de l'arsenal thérapeutique disponible.
L'analyse de l'activité d'un antibiotique donné sur une bactérie a conduit à définir un certain nombre de paramètres qualitatifs et quantitatifs. Le premier d'entre eux est le spectre d'activité qui définit la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un antibiotique agit. Le spectre est propre à chaque antibiotique, et peut varier dans le temps à la suite de l'apparition de nouvelles résistances chez les différentes espèces bactériennes. L'autre concept majeur enantibiothérapie est celui de concentration minimale inhibitrice ou CMI (en anglais MIC, pourMinimal inhibitory concentration). Dans la pratique, on définit la CMI comme la concentration minimale d'antibiotique permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à37 °C. Ceci se décline en plusieurs variantes :
la CMI50 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de 50 % des bactéries ;
la CMI90 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de 90 % des bactéries.
On définit également la concentration minimale bactéricide (CMB), qui est la plus faible concentration permettant de détruire ou de tuer (bactéricidie) 99,99 % des bactéries après 18 à 24 heures de contact avec l'antibiotique. La CMI et la CMB sont caractéristiques d'un antibiotique pour une souche donnée. L'analyse de la concentration minimale bactéricide et de la concentration minimale inhibitrice (CMB/CMI) permet de caractériser l'effet de l'antibiotique étudié sur une souche bactérienne donnée. Lorsque le rapport CMB / CMI = 1, l'antibiotique est dit « bactéricide absolu », s'il est proche de 1, l'antibiotique est dit « bactéricide », s'il est supérieur à 2, l'antibiotique est dit simplement « bactériostatique ». En dépit d'efforts de standardisation des méthodes de détermination des CMI, il subsiste des différences d'un auteur à l'autre qui sont liées à la variabilité des conditions expérimentales utilisées : divers facteurs peuvent jouer : Composition des milieux, taille de l'inoculum, souches de phénotypes différents, etc.
Il existe également d'autres paramètres qui servent à caractériser le mode d'action d'un antibiotique et en particulier sapharmacologie chez le patient :
la concentration sérique maximale après l'administration de l'antibiotique, ou Cmax ;
l'index thérapeutique sérique est égal à Cmax / CMI50. Plus ce paramètre est élevé, plus l'antibiotique sera efficace ;
le temps d'antibiotique utile est la durée pendant laquelle la concentration sérique d'un antibiotique donné est supérieure à sa CMI pour un germe donné. Il correspond à la durée pendant laquelle il va avoir une activité sur les bactéries infectieuses dans l'organisme du patient ;
le Tmax est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la concentration sérique maximale Cmax ;
lasurface sous la courbe est un très bon indicateur de l'activité d'un antibiotique. On trace la courbe de l'évolution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne horizontale qui correspond à la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la courbe des concentrations et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre à un antibiotique pour un germe donné.
de type 1 provoquant des phénomènes anaphylactiques, asthme,choc anaphylactique). Les pénicillines peuvent induire des réactions anaphylactiques avec une prévalence de 0,01 %[11] (réf. 1968 mais largement citée dans la littérature)
Réactions anaphylactoïdes : la perfusion trop rapide devancomycine peut entraîner un syndrome dit de l'Homme Rouge (Red Man Syndrome), lié à un phénomène d'histamino-libération.
Certains antibiotiques sont des inhibiteurs enzymatiques. C'est le cas des macrolides, de certaines cyclines telle la doxycycline, du métronidazole, de certains anti-fongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole). Ils peuvent alors entraîner un surdosage desantivitaminiques K (AVK), de la théophyline, des dérives de l'ergot de seigle (ergotisme, nécrose des extrémités), risque majorée d'hypoglycémie (avec les azolés).
Certains antibiotiques ne sont pas totalement spécifiques des bactéries et ont une certaine toxicité sur les cellules humaines, en particulier en cas de surdosage. C'est en particulier le cas pour certains antibiotiques qui ciblent la synthèse des protéines et le ribosome, comme les aminoglycosides. Il existe en effet une assez grande similarité de fonctionnement entre le ribosome des bactéries et celui qui est présent dans lesmitochondries des animaux, ce qui, à forte dose, peut conduire à une inhibition des ribosomes mitochondriaux et donc à un effet toxique. Ce mécanisme est responsable de la néphrotoxicité des aminoglycosides à trop forte dose[13] (voir plus bas).
Certains antibiotiques peuvent aussi réduire l'efficacité dusystème immunitaire chez la souris et altérer les cellulesépithéliales chez l'homme[14].
Des bronchospasmes, des insuffisances respiratoires aigües[Combien ?] peuvent être liés à des réactions anaphylactoïdes.
Des pneumopathies interstitielles immuno-allergiques peuvent être provoquées par lesbêta-lactamines, lessulfamides ou lescyclines. On décrit aussi des pneumopathies alvéolaire aigües[15] liée à la prise debêta-lactamines ou decyclines. Lesnitrofurantoïnes peuvent rarement provoquer des pneumopathies interstitielles desquamations[16]. Les sulfamides et les bêta-lactamines peuvent induire des angéites leucocytoclasiques[16].
Lesaminosides présentent une toxicité cochléo-vestibulaire. Celle-ci est cumulative et irréversible en cas de traitement prolongé[23]. Précisément, on note une vestibulo-toxicité de l'ordre de 15 % des patients traités[24] (certaines études rapportent une vestibulotoxicité de 10 % pour les streptomycine[25], et de 20 % pour la gentamicine).
Des troubles neuro-sensoriels sont possibles après la prise defluoroquinolones[27]. Indiquons que rarement l'8-Hydroxyquinoléine peut entraîner des neuropathies sensitives ainsi que des névrites optiques[28], et l'imidazolé (auquel les quinoléines sont associées dans le traitement des amoeboses intestinales), peut entrainer, à forte dose, une neuropathie sensitive.
De façon assez peu spécifique, insomnies et vertiges peuvent être observés après la prise de nombreuses classes d'antibiotiques.
Comme d'autres médicaments, les antibiotiques peuvent parfois induire des syndromes hématologiques[29] :
Cytopénies observées avec lesbêta-lactamines, lessulfamides et sont en général réversibles. On estime à 1 % la prévalence d'uneneutropénie induite par la prise debêta-lactamines, chez les patients ayant une fonction hépatique normale et pour une prise de moins de 10 jours[30]. À noter, les effets myélotoxiques des oxazolidinones, notamment pour les traitements au long cours[31]
Rash en réaction à l'administration d'amoxicilline.
Les antibiotiques sont parmi les médicaments ceux pour lesquels les réactions allergiques sont les plus fréquentes[33]. C'est en particulier le cas des bêta-lactames et des macrolides. L'allergie à l'un des antibiotiques d'une famille rend probable l'existence d'une allergie aux autres antibiotiques de la même classe. En revanche, il n'y a pas de raison qu'il existe des allergies croisées entre molécules de classes différentes, compte tenu des différences importantes de structure chimique, de mode d'action et de biodisponibilité. Les allergies aux pénicillines sont particulièrement fréquentes mais peuvent disparaître après plusieurs années[33].
Des nausées, des vomissements peuvent être observées avec toutes les classes d'antibiotiques.
Chez l'humain, letube digestif contient uneflore intestinalecommensale importante qui contribue au processus de digestion. Les traitements antibiotiques et en particulier ceux utilisant des composés à large spectre tuent non seulement les bactéries pathogènes responsables des infections, mais de manière collatérale certaines de ces bactéries commensales. Ceci conduit à un déséquilibre momentané de la flore bactérienne digestive et peut ainsi causer des troubles du transit intestinal plus ou moins importants qui se manifestent en général par desdiarrhées pendant la durée du traitement.
Plus rarement, et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, cela peut faciliter aussi la recolonisation du tube digestif par des bactéries pathogènes[36]. Certaines de ces bactéries sont susceptibles de favoriser des infections bénignes ou graves, par exempleClostridium difficile ouKlebsiella Oxytoca.
L'administration ou la consommation deprobiotiques tels queLactobacillus etBifidobacterium, pourrait permettre de réduire le risque de développement d'une infection àC.difficile lors d'uneantibiothérapie[37]. Une telle administration n'a cependant pas pour l'instant démontré d'impact significatif en termes de morbi-mortalité des infections digestives graves àC.difficile (colite pseudomembraneuse). Ces « substances d'origine microbienne » ont en commun l'absence de démonstration d'une activité clinique spécifique[38].
Uneétude épidémiologique a aussi mis en évidence[39],[40] que la prise d'antibiotiques était statistiquement associée à une augmentation modeste mais significative du risque de contracter certains cancers chez les participants ayant eu des prescriptions répétées d'antibiotiques[40]. Cette augmentation était de 20 à 50 % du risque relatif par rapport aux personnes non-exposées (comparée à 2300 % pour l'usage du tabac dans le cancer du poumon). Ces études montrent aussi qu'il n'y a pas de lien causal direct et cet effet n'est pas clairement expliqué[41].
Des nourrissons exposés aux antibiotiques dans les premiers six mois de leur existence montrent une augmentation de 22 % du risque d'obésité à un âge plus avancé. Cetteétude épidémiologique suggère que l'antibiothérapie élimine des espèces bactériennescommensales dumicrobiote intestinal humain essentielles à l'équilibre nutritionnel[42].
Lorsqu'une population de bactéries est soumise à l'action d'un antibiotique dans son milieu, elle subit unepression de sélection, qui favorise les cellules qui sont les mieux capables de résister à l'effet de ces molécules. Petit à petit, l'émergence de modifications génétiques permettant un niveau de résistance plus élevé se trouve ainsi sélectionnée. L'action des antibiotiques sur les bactéries induit ainsi un processus d'évolutiondarwinienne « en accéléré » que l'on peut observer à l'échelle de temps humaine. Les premiers antibiotiques ont été introduits à la fin des années 1930 ; et aujourd'hui, la résistance à ces composés de première génération pénicilline, streptomycine, s'est très largement répandue chez les bactéries, si bien que l'on a cessé de les utiliser à des fins thérapeutiques. Le tableau suivant indique les dates d'introduction des grandes familles d'antibiotiques dans l'arsenal thérapeutique et les dates d'apparition des premières résistances sur des souches cliniques[43].
De nombreux antibiotiques sont des produits naturels ou dérivés de produits naturels, souvent synthétisés par des bactéries elles-mêmes pour éliminer leur compétiteurs dans le milieu environnant. Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont en général développé en même temps des mécanismes de résistance leur permettant d'éviter les effets du composé qu'elles produisent. Des gènes de résistance aux antibiotiques pré-existaient donc souvent dans la biosphère bactérienne, avant leur utilisation par l'humain. L'émergence plus ou moins rapide de résistance chez les organismes pathogènes n'est donc pas surprenante, elle est souvent liée soit à l'acquisition par transfert d'un de ces gènes de résistance, soit à une adaptation d'un de ces gènes de résistance à une modification des molécules utilisées. Ainsi, l'amélioration progressive des bêta-lactames par l'industrie (exemple : céphalosporines de1re, de2e puis de3e génération) s'est accompagnée d'une évolution concomitante des bêta-lactamases qui se sont progressivement adaptées aux nouveaux composés, sous l'effet de la pression de sélection.
Rifampicine fixée à sa cible, l'ARN polymérase bactérienne. La surface de l'enzyme est indiquée en vert. Les mutations conférant la résistance à la rifampicine correspondent aux acides aminés en rouge.
Il existe différents mécanismes de résistance, certains généraux qui fonctionnent contre un large spectre d'antibiotiques et d'autres très spécifiques d'un seul. Il existe également des mécanismes de transfert d'une espèce à une autre, ce qui favorise la dissémination de la résistance et qui sont présentés plus bas. Dans tous les cas, le mécanisme aboutit à une action fortement réduite de l'antibiotique sur sa cible ou à une perte d'effet de cette action. Il existe une grande variété de mécanismes d'action que l'on peut regrouper dans les grandes catégories suivantes :
Chaque antibiotique agit en se fixant sur une cible précise dans la cellule : paroi,ribosome... La présence d'une modification consécutive à unemutation modifie le site de fixation et empêche ainsi la liaison de l'antibiotique. C'est un des mécanismes de résistance à lastreptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter latuberculose. C'est aussi l'un des principaux mécanismes de résistance à larifampicine qui est l'un des antibiotiques qui ont remplacé la streptomycine. On observe des mutations de l'ARN polymérase bactérienne qui bloquent la liaison de la rifampicine. Les acides aminés mutés sont situés à proximité immédiate du site de fixation (voir figure à droite).
Une enzyme spécifique effectue une modification chimique covalente de la cible, par exemple une méthylation, ce qui inhibe la fixation de l'antibiotique, comme dans le cas précédent, mais sans qu'il y ait altération du génome. Ce type de mécanisme est rencontré dans la résistance auxmacrolides, où il existe une méthylase qui confère la résistance en modifiant l'ARN ribosomique au niveau du site de liaison de l'antibiotique.
En produisant davantage de la macromolécule ciblée, la bactérie arrive à maintenir suffisamment d'activité biologique pour se développer, malgré la présence de l'antibiotique.
La bactérie active une voie métabolique alternative qui prend le relai de voie métabolique bloquée par l'antibiotique. La fonction biologique est ainsi maintenue.
De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance auxβ-lactamines (famille de lapénicilline et descéphalosporines) qui implique les enzymes de la famille desβ-lactamases.
La bactérie « ferme » les poresmembranaires par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués par des protéines qui forment des canaux et que l'on appelle desporines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines[45].
Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui « recrache » littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance dePseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreusesinfections nosocomiales.
Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique empêchant la synthèse deradicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique[46].
On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder à la cible ou l’absence de la cible. Exemple : l'imperméabilité des parois des bactéries Gram- ou leur absence de paroi.
On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact avec un antibiotique.
La résistance acquise survient lorsqu'un individu d'une population de bactéries normalement sensibles devient résistant. Cette résistance lui confère un avantage sélectif qui lui permet de se multiplier en présence de l'antibiotique, tandis que les autres sont inhibées ou tuées. L'apparition de la résistance est en général la conséquence d'unemutation qui apparaît dans lechromosome, c'est pourquoi on parle de résistance chromosomique. En conditions normales, l'apparition de mutation est un processus spontané avec des fréquences d’apparition variables, comprises entre 10−6 et 10−9, suivant l'antibiotique, la souche et la nature du mécanisme de résistance. C’est un événement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagène, il sélectionne seulement les mutants devenus résistants. Cela peut conduire à la résistance simultanée à toute unefamille d'antibiotiques.
La mutation peut par exemple se produire dans legène qui code la protéine ciblée par l'antibiotique. La protéine mutante ne fixe plus aussi bien l'antibiotique qui ne peut plus agir.
Les mutations apparaissent de manière indépendante, donc les risques de sélectionner simultanément par mutation spontanée des résistances multiples à plusieurs antibiotiques sont très faibles. Une double résistance multiplie les probabilités d’apparition de résistance à chaque molécule, c’est-à-dire 10−12 à 10−18.
La résistance chromosomique est en général largement confinée à l'espèce chez laquelle elle apparaît, car elle n'est pas facilement transférable à une autre cellule, faute de mécanisme spécifique de transfert.
Lesplasmides sont des petitsADN circulaires capables deréplication autonome dans les bactéries, à côté du chromosome. Les plasmides naturels portent en général un certain nombre de gènes et en particulier des gènes de résistances à des antibiotiques, ainsi que des gènes de transfert permettant le passage du plasmide d'une bactérie à une autre. Ce transfert s'effectue en général parconjugaison, un processus par lequel la bactérie émettrice fabrique unpilus, sorte de filament creux au travers duquel l'ADN du plasmide est injecté pour passer dans une autre cellule bactérienne. La synthèse du pilus est en général aussi sous le contrôle de gènes portés par le plasmide.
Il peut s'agir d'un transfert entre bactéries de la même espèce, mais aussi entre bactéries d'espèces voisines. Ce mécanisme de conjugaison est un mécanisme de transfert actif d'ADN très efficace et permet une propagation rapide des résistance. Souvent, plusieurs gènes de résistance sont regroupés sur le même plasmide qui est ainsi transféré de cellule en cellule.
Le premier cas de résistance fut observé en1951 sur un patient japonais. Il souffrait d'une infection àShigelle (uneentérobactérie, c’est-à-dire un bacille gram négatif, mobile). La Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait être soignée par des sulfamidés, mais elle était devenue résistante à ces sulfamidés. Les chercheurs ont démontré que cette résistance était accompagnée par des résistancesin vitro à d’autres antibactériens.
Ils ont isolé dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre Entérobactérie, très répandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une résistance aux sulfamidés par un transfert horizontal entre les deux espèces.
Il existe d'autres mécanismes de transfert d'ADN entre espèces bactériennes qui permettent la propagation de gènes de résistance aux antibiotiques entre bactéries. Ces mécanismes ne sont toutefois pas spécifiques des plasmides et peuvent également intervenir pour le transfert de résistances chromosomiques.
Latransduction : le vecteur est un virusbactériophage. En se répliquant, le phage intègre une partie du génome bactérien. En quittant la cellule, il emporte des gènes supplémentaires (bactériens) qui pourront être transfectés dans une autre bactérie. Ce système est efficace, mais les échanges sont limités en taille (le phage ne peut pas transférer un long morceau d'ADN bactérien) aux organismes prochesphylogénétiquement pour la reconnaissance phage/bactérie.
Latransformation : la bactérie acquiert et incorpore de l’ADN exogène nu présent dans son environnement. Cela peut être de l’ADN d’une bactérie morte qui, une fois capté, permet l’expression de ses gènes par la nouvelle bactérie. C’est un événement très rare qui existe chez les bactéries Gram positives.
Lepneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a développé une résistance par modification d’une protéine membranaire spécifique où se fixent les pénicillines (la PLP) imposant des doses plus élevées d’antibiotique (typiquement, l’amoxicilline), voire contraignant à prescrire unecéphalosporine de3e génération (souvent laceftriaxone). Les résistances en France sont documentées depuis1978. En2000, on comptait environ 50 % de souches résistantes, en particulier dans les grandes villes. La résistance auStreptococcus pneumoniae est suivie en France par le Centre national de référence des pneumocoques, AP-HPHôpital européen Georges-Pompidou, et il publie son rapport dans leBulletin épidémiologique hebdomadaire ouBEH (voir lien en bas d'article).
Lesstaphylocoques méti-résistants, particulièrement redoutables, sont insensibles aux pénicillines (chez eux aussi par modification de leurs PLP), mais aussi par production d’une bêta-lactamase et d’une méticilinase. Les infections à staphylocoque méti-R sont typiquement des infections nosocomiales sévères, responsables d’une lourde mortalité. Les glycopeptides sont une alternative thérapeutique classique.La production de bêta-lactamase concerne plusieurs souches bactériennes :gonocoques,haemophilus influenzae,anaérobies,entérocoques.
La surconsommation : un problème de santé publique
Les spécialistes critiquent dans ce contexte laprescription parfois trop à la légère (fréquente) de certains antibiotiques (surprescription), y compris quand ils sont inefficaces (contre lesvirus par exemple).
Le phénomène serait aussi amplifié :
par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des médicaments en vente libre)[47]
ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues
ou par l'absorption de petites quantités d'antibiotiques contenues dans certains aliments, notamment des viandes ou poissons d'élevage.
Lesantibio-résistances ont conduit lesépidémiologistes et les autorités sanitaires à préconiser un usage plus raisonné des antibiotiques (un peu à la manière de la gestion internationale concertée par l’OMS des médicamentsantipaludéens).
Les antibiotiques sont sans effet sur lesvirus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne devienne vulnérable à dessurinfections bactériennes. Cependant, nombreux (en France) sont les médecins qui prescrivent systématiquement des antibiotiques pour desaffections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.
Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet d'avertissements réguliers des agences gouvernementales et internationales. Par exemple :
la résistance dupneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5 % à 45 % entre 1984 et 2001. La France — qui est un des pays les plus grands consommateurs d'antibiotiques[9] — compte le plus grand nombre d’échecs thérapeutiques contre des pneumocoques totalement résistants à la pénicilline[49].
En 2015 a été publiée par l'Institut National de la Veille Sanitaire l'Étude Burden BMR sur la morbidité et la mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en France en 2012. Cette étude chiffre à 158 000 (127 000 à 245 000) les infections à BMR survenues en 2012, dont près de 16 000 infections invasives. Les SARM et entérobactéries résistantes aux C3G étaient responsables de 103 000 (90 000 à 172 000) infections, soit 65 % (70 à 75 %) du total. Le nombre de décès attribués à ces infections était de 12 500 (11 500 à 17 500), dont 2 700 liés à des infections invasives[50].
En 1997, 48 % du total des ventes européennes d'antibiotiques est destiné à un usage vétérinaire[réf. nécessaire]. En 2013, d'après l'OMS, au moins 50 % des antibiotiques mondiaux sont destinés aux animaux[51].
Les antibiotiques peuvent être utilisés en élevage comme médicaments vétérinaires, à des fins curatives ou préventives, ainsi qu'à des fins de «facteurs de croissance » :
pour protéger les élevages (porcins,bovins,volailles) des maladies[52], de manière systématique, avant même que ces animaux ne deviennent malades (comme s'il s'agissait d'un aliment naturel qui jouerait un rôle de prévention) ;
ou même comme « stimulateurs de croissance » de ces animaux[53],[54],[55], pour augmenter de façon importante la rentabilité de l'élevage[56].
Ces additifs antibiotiques pour l’alimentation animale sont interdits en Europe depuis le (la Suède l'avait interdit depuis 1986[57]) mais toujours autorisée à visée préventive et curative, notamment collectivement pour un groupe d'animaux, du fait de la promiscuité dans l'élevage industriel qui rend impossible le traitement individuel[56]. Ils sont autorisés au Canada[58] mais les agriculteurs de la filière avicole ont décidé d'arrêter de les utiliser[59] ; ils sont aussi autorisés aux États-Unis[60].
Aux États-Unis, 80 % des antibiotiques vendus le sont pour des animaux (2 % pour lesanimaux domestiques et 98 % pour l'élevage)[60],[61].
Au Royaume-Uni l'étude de 358 fermes laitières (7 % du cheptel des vaches britanniques) a montré qu'en2017, 25 % de ces exploitations ont consommé 50 % des antibiotiques totaux ; Le suivi de 81 000 vaches laitières a montré que l'injection concerne 78 % de tous les antibiotiques utilisés ou vendus en élevage et que« d’énormes quantités d’antibiotiques sont administrées via les pédiluves » dont contre ladermatite digitale. Afin de réduire rapidement la consommation d’antimicrobiens, une application téléchargeable (Dairy Antimicrobial Usage Calculator[62]) a été créée pour aider les vétérinaires et aux éleveurs à avoir un usage plus responsable des médicaments. Au Royaume-Uni entre2015 et2017 les antibiotiques vendus pour animaux de rente ont baissé (62 mg/kg à 45 mg/kg), soit un peu moins vite qu'en France[63].
699,09 tonnes d'antibiotiques ont été vendues en France en2013 à destination des animaux (1,25 pour les carnivores domestique, 98,75 % pour l'élevage)[65], il s'agit du plus faible volume depuis 1999 (début du suivi national des ventes d'antibiotiques) avec une baisse de 46,7 %. Cette baisse de volume est a pondérer avec le fait que les antibiotiques récents sont plus actifs avec des doses moindres[56]. C'est pourquoi on calcule l'exposition des animaux aux antibiotiques avec la mesure ALEA (Animal Level of Exposure to Antimicrobials) qui prend en compte la posologie (durée et dosage du traitement) des animaux d'une espèce sous antibiotiques (poids vif traité) que l'on divise par la masse de la population animale concernée totale (potentiellement traitable). Ainsi, un ALEA de 0,305 pour les bovins signifie que les traitements antibiotiques ont traité 35 % du poids vif des bovins, l'indice peut donc être supérieur à 1 selon le nombre et la durée des traitements[65],[66]. L'exposition en 2013 est en baisse de 5,5 % par rapport à 1999 toute espèce confondue mais augmente notamment pour les bovins (+14,7 %) et les volailles (+30 %) tandis qu'elle diminue pour les porcs (-25 %) et les lapins (-50 %)[65].
Poids vif traité et ALEA pour les différentes espèces en France en 2013[65]
↑Estimation, traitements de groupe uniquement (les sachets repas, boli et pâtes orales ont été exclus de l'analyse)
Chaque année, la Direction générale de l'alimentation contrôle plus de 20 000 prélèvements de produits animaux ou d'origine animale pour rechercher d'éventuelles traces de résidus de médicaments vétérinaires.
Fin2017, une association Adelie a été créée par six organisations professionnelles vétérinaires[67] pour gérer les échanges de données (données sur les cessions d'antibiotiques) entre la profession vétérinaire et laDGAL[68]. Cette plate-forme informatique devra refléter les processus « métier » des vétérinaires pour toutes leurs activités, à la suite d'un décret (du) qui vise notamment à évaluer les quantités d'antibiotiques cédés par les ayants droit du médicament vétérinaire[69].
Et début2018 afin de freiner l'usage abusif d'antibiotique en élevage, l'École nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT) et l'Institut national de la recherche agronomique (Inra) ont créé une unité« Innovations thérapeutiques et résistances » (InTheRes, basée à Toulouse), destinée à la recherche d'alternatives innovantes sous la direction du Pr Alain Bousquet-Mélou[70].
L'antibiorésistance a aussi pour conséquence le passage de gènes résistantes à l'humain (pollution des eaux et sols par les excréments, cuisson pas assez forte pour les détruire) et la présence d'antibiotiques dans la viande si le délai légal de fin de traitement avant abattage n'a pas été respecté. D'après laDirection générale de l'alimentation, cela se produisait déjà avec moins d'un prélèvement positif sur deux cents en 1998 (ce qui n'est pas négligeable à l'échelle nationale)[71].
Lesbactériophagiques sont des médicaments à base de cocktails dephages oubactériophages, des virus qui dévorent la bactérie cible. Découverts par le FrançaisFélix d'Hérelle en 1916, ils ont été immédiatement utilisés, notamment pour traiter les blessés de la Première Guerre mondiale, jusqu'à l'essor des antibiotiques qui étaient plus faciles d'emploi et qui les ont remplacés. Les bactériophagiques sont cependant encore en usage dans l'ancien bloc soviétique. Laphagothérapie fait l'objet de nombreuses recherches partout dans le monde. En France ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d'une ATUn (Autorisation Temporaires d'Utilisation nominative).
Il existe une synergie lorsque l'on combine les traitements par antibiotique et par bactériophagique[72],[73].
Nature Microbiology a publié en 2016 une étude consacrée à l'emploi de polymères microscopiques en forme d'étoiles pour tuer des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces polymères SNAPP (structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers) sont formés de courtes chaînes protéiques. Ils se sont révélés efficaces pour détruire des bactéries à Gram négatif. Le polymère était par contre inoffensif pour l'organisme. Il n'induirait pas de résistance chez les microbes[74].
Une découverte récente d'un outil moléculaire trouvé initialement chez lesbactéries pourrait s'avérer être un espoir thérapeutique. La technologieCRISPR se sert d'une enzyme appeléeCas9 qui agit à la façon de ciseaux moléculaires pouvant couper des séquences spécifiques de l'ADN. L'enzyme est en mesure de trouver une séquence cible grâce à unARN guide pouvant être construit de sorte qu'il corresponde à la séquence cible que l'on désire éditer[75].
L'idée serait donc de concevoir un système CRISPR qui viserait uniquement les gènes de résistances bactériens dans le but de supprimer les parties du génome responsables de résistances aux antibiotiques. Le point fort de cette méthode est qu'elle permettrait de s'adapter constamment aux nouveauxgènes de résistances qui apparaissent avec l'évolution des bactéries. Des études suggèrent[75] que cette technologie pourrait vaincre la résistance à laMéthicilline chez lestaphylocoque doré (Staphylococcus aureus)MRSA, responsable d'infections dans les hôpitaux.
Cette méthode prometteuse se veut non seulement efficace mais également peu coûteuse. Par exemple, le coût associé aux éléments nécessaires pour faire une expérience à base de CRISPR revient à un coût d'environ trente dollars contre un coût annuel aux États-Unis de trente milliards de dollars pour remédier aux infections associées à des résistances bactériennes aux antibiotiques[75].
D'autres antibiotiques, baptiséséligobiotiques[76] (dulatineligo, élire, choisir), seraient capables de ne détruire que certaines bactéries sélectionnées, contrairement aux antibiotiques qui s'attaquent à des classes plus larges de bactéries. Ils pourraient notamment éliminer de manière ciblée les bactéries devenues résistantes aux antibiotiques traditionnels.
Depuis l'antiquité on a pu recourir empiriquement à des moisissures se développant sur le pain, le soja… pour soigner des infections ; c'est cependant après l'adoption de la théorie des germes, puis sous l'impulsion de la théorie de l'évolution[77], que commence véritablement l'histoire de ce qui allait s'appeler les antibiotiques[78] : les micro-organismes ayant été identifiés comme causes de maladies, les scientifiques se mirent à chercher des substances qui pourraient en inhiber, partiellement ou totalement, le développement. La diffusion des antibiotiques à partir de la fin des années 1940 eut un impact considérable sur la santé des populations, la pratique médicale et la recherche scientifique. Leur utilisation en médecine vétérinaire ainsi qu'en agriculture conduisirent à des changements également importants.
Certaines observations, fortuites ou provoquées, incitèrent différents scientifiques à identifier des bactéries inoffensives qui pourraient s’opposer au développement de bactéries pathogènes. En 1877 déjà,Pasteur et Jules Joubert observèrent que l’injection à des rats d’une solution contenant de l’anthrax ainsi que diverses bactéries du sol ne conduisait pas les rats à développer la maladie du charbon. Par ce travail, Pasteur apporta la première description claire et univoque de l’antagonisme microbien que d’autres avaient pu indiquer avant lui. En outre, il entrevit les possibilités thérapeutiques de ce phénomène[79]J.-A. Auzias-Turenne, mort en 1870, avait déjà prôné l’utilisation des antagonismes microbiens à des fins thérapeutiques. Ses idées à ce sujet se trouvent dans son ouvrage posthumeLa Syphilisation[80]. En 1885, Arnaldo Cantani traita des cas de tuberculose pulmonaire par des pulvérisations de Bacterium termo dans les poumons[81]. En 1887, Rudolf Emmerich montra quant à lui que des animaux auxquels on avait préalablement injecté lestreptocoque ne développaient pas lecholéra. En 1888,Victor Babeş montre que certaines bactéries saprophytes inhibent le développement de Mycobacterium tuberculosis[82]. En 1889, Bouchard montra que l’injection dePseudomonas aeruginosa prévenait le développement de l’anthrax chez les rats[83].
C’est en 1888 qu’une substance antibactérienne fut extraite deBacillus pyocyaneus par E. von Freudenreich. En 1889, Rudolf Emmerich et Oscar Löw effectuent des essais cliniques sur une substance antibiotique, lapyocyanase produite parBacillus pyocyaneus une bactérie appelée aujourd’huiPseudomonas aeruginosa[84]. Instable et toxique, le médicament fut abandonné (mais connut quelques applications sous forme de pommade pour les dermatoses)[85].
Plusieurs centaines d’exemples d’antagonisme microbien furent ainsi mis en évidence sans avoir de suite pratique[86]. Cela est en partie dû à l’attention accordée alors à une autre voie de recherche, chimiothérapique, à la suite de la découverte de l’arsphénamine (Salvarsan). Par ailleurs l’utilisation desbactériophages, découverts en 1917 parFélix d'Hérelle et employés immédiatement à des fins thérapeutiques, semblait également une voie prometteuse.
Si le terme d’antibiose fut proposé en 1889 par Paul Vuillemin, en opposition au phénomène de symbiose, pour décrire le phénomène d’antagonisme entre deux espèces microbiennes, la paternité du terme antibiotique (sous forme adjective ou substantive) est discutée : certains en créditent René Dubos (dès 1940)[87], d’autresSelman A. Waksman (en 1941, à la suite de sa découverte de lastreptomycine qualifiée par lui de « médicament antibiotique » ; voire dès 1932[88]).
Waksman proposa en 1947 les définitions suivantes afin de diminuer les ambiguïtés sur le sens du terme antibiotique :
antibiotique :« inhibition de la croissance ou des activités métaboliques de bactéries ou d’autres micro-organismes par une substance chimique d’origine microbienne »
une substance antibiotique biochimique ou un antibiotique biochimique :« une substance chimique d’origine microbienne, possédant des propriétés antibiotiques »[89], définition qui exclut lesantibiotiques chimiques contenant demétaux lourds toxiques (ex. :mercurescéine en solution aqueuse du mercurochrome, ou autresorganomercuriels tels que dans l'ancienne formule dumercryl, oucalomel (chlorure mercureux), de moins en moins utilisés en raison de la toxicité durable de certains de leurs composants et de leur caractèresensibilisant (Le Mercurochromet, la Mercurescéine sodiquet, le Mercryl laurylé ou mercurobutol, le Merfènet teinture composé de borate dephénylmercure), le Merseptyl ou le thiomersal (= mercurothiolate de sodium) se sont avérés sensibilisants et facteurs dedermatoses[90]
L’apparition d'antibiotique de synthèse mena à une nouvelle définition énoncée en 1957 par Turpin et Velu :
« Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse, à coefficient chimiothérapeutique élevé dont l’activité thérapeutique se manifeste à très faible dose, d’une manière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à l’égard des virus, des micro-organismes ou même de certaines cellules des êtres pluricellulaires[91]. »
On relèvera dans cette définition la mention d’usages à destination non seulement de bactéries, mais aussi de virus, et même d’êtres pluricellulaires qui pourrait surprendre tant les récentes campagnes à destination du public — du moins en France — ont rappelé la destination exclusivement antibactérienne des antibiotiques. De nos jours plusieurs définitions coexistent, elles diffèrent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine bactérienne et de limitation de cible aux seules bactéries.
↑Les motsantibiose etantibiotique (dans « action antibiotique ») ont été formés parVuillemin. (P. Vuillemin,« Antibiose et symbiose », dans Association française pour l'avancement des sciences,Compte rendu de la18e session,Seconde partie, Notes et mémoires,(lire en ligne),p. 525-543.) Sur l'évolution sémantique subséquente du motantibiotic en anglais, voirR. Bentley et J.W. Bennett, « What is an Antibiotic? Revisited »,Advances in applied microbiology,vol. 52,,p. 303-331 spéc. 304, 312 et 330(DOI10.1016/s0065-2164(03)01012-8).
↑a etbHélèneParadis, Daniel J.G.Thirion et LucBergeron, « Les allergies croisées aux antibiotiques : comment s’y retrouver? »,Pharmactuel,vol. 1,,p. 22-33(lire en ligne[PDF])
↑LaurentBeaugerie, « La diarrhée médicamenteuse »,Publication du Service de Gastroentérologie et Nutrition Hôpital Saint-Antoine,(lire en ligne)
↑mais le nombre de ces médicaments (comme Lysopaïne ou Solutricine) a diminué fortement récemment en France (à partir du 30 septembre 2005), en particulier pour réduire ces risques.
↑Sur 10 000 personnes — estimation ancienne — qui succombent chaque année à uneinfection nosocomiale, environ 7 500, soit les ¾, seraient victimes de bactéries multirésistantes aux antibiotiques :« Les maladies nosocomiales »
↑Royer, É, Gourmelen, C. et Rugraff, Y, « Bannissement des facteurs de croissance antibiotiques : Quelles conséquences pour les producteurs de porcs européens - SANTE.pdf »,Porc Québec,(lire en ligne[PDF], consulté le)
↑Fédération des syndicats vétérinaires de France (FSVF), le Syndicat national des vétérinaires d'exercice libéral (SNVEL), l'Association française des vétérinaires pour animaux de compagnie (Afvac), l'Association vétérinaire équine française (Avef), la Société nationale des groupements techniques vétérinaires (SNGTV) et le Conseil national de l'Ordre des vétérinaires (Cnov).
↑cf The Conquest of Tuberculosis ; les résultats de Cantani et Babes furent diversement interprétés. Après eux toutefois d'autres recherches furent conduites, comme celles de Gustave Rappin et surtout de Vaudremer qui -à compter de 1910-soumit plus de deux-cents patients tuberculeux à un traitement à base deA. fumigatus
