InChI :vue 3D InChI=1/C25H29I2NO3/c1-4-7-11-22-23(18-10-8-9-12-21(18)31-22)24(29)17-15-19(26)25(20(27)16-17)30-14-13-28(5-2)6-3/h8-10,12,15-16H,4-7,11,13-14H2,1-3H3
Le principal effet de l'amiodarone est de retarder la repolarisation de la cellule cardiaque et d'allonger lapériode réfractaire de cette dernière de manière homogène :
diminution de l'amplitude dupotentiel d'action, sans modifier le potentiel membranaire de repos ;
augmentation de la durée du potentiel d'action (la phase 2 est raccourcie par diminution de la conductance calcique mais la phase 3 est très allongée par réduction de la conductance potassique).
L'amiodarone ralentit le rythme cardiaque (effet bradycardisant) imposé par lenœud sinusal (rythme sinusal), toutefois sans effet cardiodépresseur, ainsi que la conduction, principalement au niveau dunœud auriculo-ventriculaire, mais aussi au niveau sino-auriculaire et au niveau duréseau de His-Purkinje.
L'allongement de la période réfractaire s'observe à tous les étages (sinusal, atrial surtout, nœud auriculoventriculaire, réseau de His-Purkinje, ventriculaire) ainsi qu'au niveau du faisceau accessoire en cas desyndrome de Wolff-Parkinson-White.
Ses effets se manifestent au niveauélectrocardiographique par des allongements des intervalles PR et du QT corrigé, qui, après un traitement oral prolongé, sont de l'ordre respectivement de 10-17 % et de 10-23 %.
L'amiodarone possède par ailleurs une activité antagoniste alpha et bêta-adrénergique non compétitive. Enfin, son activité de vasodilatation desartères coronaires a conduit à son utilisation comme médicament antiangoreux.
Les effets sur l'électrophysiologie cardiaque de l'amiodarone diffèreraient toutefois selon la voie utilisée, orale ou intraveineuse[2].
L'absorption de l'amiodarone par voie orale est lente et très variable. Sabiodisponibilité est en moyenne de 40 % et varie de 20 à 86 %, sachant qu'elle est meilleure si l'administration est conjointe avec de la nourriture. Le pic plasmatique est variable selon l'individu, de 3,1 à 14,2 microgrammes/ml, cinq heures après une dose orale de1 500 à 1 800mg. Elle est mieux absorbée lorsque le comprimé est pris pendant un repas[3].
L'amiodarone a une fixation aux protéines plasmatiques voisine de 95 %, dont 62 % à l'albumine et 33 % probablement à des bêtalipoprotéines.L'amiodarone se caractérise par une très importante fixation tissulaire à l'origine de concentrations tissulaires pouvant être100 à 1 000fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Son volume de distribution est de62l·kg-1.
Son importante liposolubilité conduit à des concentrations particulièrement élevées dans le tissu adipeux.Son métabolite, la déséthylamiodarone, s'accumule dans les tissus de manière comparable et peut être présente à des concentrations supérieures à celles de l'amiodarone elle-même.
Cette accumulation tissulaire est à l'origine d'effets persistant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. L'activité antiarythmique n'apparaîtrait en général qu'après 1 à 3 semaines et serait maximale après 1 à 5 mois de traitement. Ce délai important est l'une des caractéristiques importantes de la molécule. l'emploi d'une dose de charge (consistant à la prise de plusieurs comprimés durant plusieurs jours d'affilée) peut réduire sensiblement ce délai d'action[4].
L'amiodarone et son métabolite franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations dans le sang du cordon atteignent 10 à 50 % des concentrations sanguines maternelles. Ces substances passent aussi dans le lait maternel.
La cinétique de la molécule est différente lors d'une injection intraveineuse, permettant d'avoir un délai d'action court, de l'ordre d'un quart d'heure[4].
L'amiodarone se caractérise, après une administration prolongée, par une demi-vie d'élimination terminale particulièrement longue, avec une moyenne de l'ordre de 50 jours et une importante variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). La demi-vie de son métabolite est voisine de 60 jours.
L'amiodarone est largement métabolisée, principalement au niveau hépatique et, en partie, au niveau intestinal. Le principal métabolite est la déséthylamiodarone qui possède une activité antiarythmique comparable à celle de l'amiodarone. Ce métabolite est présent au niveau plasmatique à des concentrations voisines de celles de l'amiodarone. Le métabolisme de l'amiodarone impliquerait principalement lecytochrome P450 de type CYP 3A4.
L'amiodarone ne subit que peu ou pas d'élimination rénale. Elle est éliminée dans les fèces principalement sous forme métabolisée.
Chaque molécule d'amiodarone contient deux atomes d'iode. Au cours de son métabolisme, environ 10 % de l'iode est relargué dans l'organisme ce qui constitue un apport quotidien d'un peu moins de 10 mg/j[4], l'apport alimentaire étant à peu près vingt fois moindre[5].
Il est utilisé dans le traitement destroubles du rythme cardiaque, qu'ils soient ventriculaire ou supra-ventriculaire. L'amiodarone est alors le meilleur antiaryhtmique du point de vue de l'efficacité[4]. Son emploi est essentiellement limité par ses effets secondaires à long terme, ce qui en fait un traitement de seconde intention. Il a cependant l'avantage d'être peu dépresseur du muscle cardiaque (contrairement à d'autres antiaryhtmiques) et reste l'antiarythmique de choix en cas d'insuffisance cardiaque.
Il augmente la concentration sanguine endigoxine et potentialise l'action de lacoumadine, nécessitant l'adaptation des doses[4].
L'association à d'autres molécules allongeant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (sotalol, autres antiarythmiques,érythromycine...) augmente le risque de survenue detorsades de pointe, trouble rythmique pouvant se traduire par des malaises ou des syncopes.
Du fait de son interaction avec lecytochrome P450, il modifie le métabolisme de plusieurs autres médicaments. En particulier, il augmente le risque d'atteinte musculaire en cas d'emploi concomitant avec lasimvastatine[12].
L'administration d'amiodarone peut conduire à un cœur trop lent (bradycardie), avec un allongement du QT et un risque assez faible detorsades de pointe[13].
L'amiodarone peut induire d'autres effets secondaires extra-cardiaques, surtout s'il est utilisé à fortes doses ou pendant une durée prolongée :
pneumopathie interstitielle : il s'agit d'un des effets indésirables les plus fréquents (environ 5 % des sujets traités[14]) et les plus graves de l'amiodarone. L'évolution rapide vers la fibrose pulmonaire et une évolution fatale sont possibles. L'arrêt du traitement par l'amiodarone est indispensable, éventuellement associé à un traitement parcorticoïdes. Le diagnostic est porté soit parscanner[15] soit parlavage broncho-alvéolaire. Cette complication dépend de la dose quotidienne administrée[16] et ne dépasse pas 2% à 200 mg par jour[17].
dysthyroïdie : le traitement par l'amiodarone réduit la conversion périphérique de lathyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) et augmente la formation de reverse-T3. La concentration plasmatique de T4 est donc augmentée, alors que celle de T3 est diminuée. La concentration plasmatique de TSH peut augmenter modérément au début du traitement, mais se normalise spontanément en moins de trois mois. Ces modifications ne s'accompagnent d'aucune manifestation clinique et leur constatation ne doit donc entraîner aucune modification du traitement. Par contre, l'amiodarone entraîne parfois unehypothyroïdie (fréquent) ou unehyperthyroïdie (plus rare). Certains auteurs décrivent deux types d'hyperthyroïdies dues à l'amiodarone, l'une ayant une composante inflammatoire, l'autre est non inflammatoire et attribuée à un excès d'iode, le diagnostic différentiel est difficile. L'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être irréversible et nécessiter une thyroïdectomie totale suivie d'un traitement de substitution à vie en hormones thyroïdiennes. Le traitement de l'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être initié avec descorticoïdes, duperchlorate de potassium[18],[19], et desantithyroïdiens de synthèse. En pratique, une surveillance annuelle du taux de laTSH sanguine doit être faite. L'arrêt de l'amiodarone est de règle en cas d'hyperthyroïdie. Le médicament peut être poursuivi sans problème en cas d'hypothyroïdie avec éventuellement un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes ;
toxicité hépatique : une augmentation modérée destransaminases sériques est fréquente (15 à 20 % des sujets traités), généralement asymptomatique et transitoire. La régression des anomalies, souvent spontanée malgré la poursuite du traitement, est habituelle après son arrêt. La persistance d'anomalies peut en revanche présenter un risque. Dans certains cas, une évolution vers la fibrose et lacirrhose a été rapportée. Dans les cas où une biopsie hépatique a été effectuée, les lésions étaient proches de celles dues à une consommation excessive d'alcool (hépatite pseudoalcoolique) et associées à une accumulation de phospholipides dans les lysosomes des hépatocytes ;
troubles oculaires : il s'agit de dépôts cornéens brun-jaunâtre localisés dans l'aire sous pupillaire. Ils sont quasi constants chez l'adulte, mais sont habituellement asymptomatiques[20]. Leur constatation lors d'un examen ophtalmologique ne nécessite donc pas de modification du traitement par l'amiodarone. Ces dépôts sont complètement réversibles après l'arrêt du traitement. Par ailleurs, quelques cas de névrites optiques ont été rapportés ;
photosensibilisation et pigmentation cutanée : l'atteinte est très fréquente, imposant une protection contre l'exposition solaire ;
cancer : sa prise est corrélée avec un risque accru de cancer[21], sans évidence cependant d'un lien de causalité ;
perturbation du métabolisme lipidique : il entraîne une augmentation du taux decholestérol total, et ce de manière non liée à la thyroïde[22]. Il diminue, en particulier, l'expression durécepteur au LDL, perturbant l'élimination duLDL[23]. Par ailleurs, l'amiodarone pourrait bloquer la transformation dudesmostérol en cholestérol, ce qui pourrait jouer un rôle dans sa toxicité hépatique[24].
↑Godley A. F & Stanbury JB. (1954).Preliminary experience in the treatment of hyperthyroidism with potassium perchlorate. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 14(1), 70-78 (résumé)
↑Reichert LJ & De Rooy HA(1989)Treatment of amiodarone induced hyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodarone treatment. BMJ: British Medical Journal, 298(6687), 1547 (résumé).
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