Homer aloitti uransakuvittajana, ensin Bostonissa ja sitten New Yorkissa. Hän opiskeli öljymaalausta jonkin aikaa vuonna 1861 ja jatkoi sittenHarper’s Magazinen kuvittajana. Parin vuoden kuluttua hän teki ensimmäisetsisällissotaa kuvaavat maalauksensa, jotka olivat kuvitusten tapaan kertovia.
Homer oli tuottelias 1860- ja 1870-luvuilla. Hän ansaitsi elantonsa edelleen kuvituksilla, mutta alkoi tulla tunnetuksi myös maalarina. Maalausten aiheet löytyivätMassachusettsin jaNew Jerseyn rannikoilta,Adirondackista jaNew Yorkin osavaltion harvaan asutuilta seuduilta. Vuonna 1866 hän maalasi vajaan vuoden verranPariisissa ja Ranskan maaseudulla. Homer tuskin oli kosketuksissa ranskalaisiinavantgardisteihin, vaikka periaatteessa jakoikin heidän kiinnostuksensaulkoilmamaalaukseen,japonismiin ja työskentelyyn sarjoina.[3]
Vapaa-ajan vietto ja leikki, naiset sekä lapset olivat Homerin yleisimpiä aiheita 1870-luvulla. Näihin aikoihin hän alkoi maalata myösakvarelleja, joiden ansiosta hän saattoi jättää kuvittajan työt vuoteen 1870 mennessä. Homerin tuotanto alkoi saada uutta ilmettä 1880-luvulta alkaen. Hän oleskeli 1881Cullerboatsissa, englantilaisessa kylässä lähelläTynemouthia. Hän kuvasi varsinkin kalastajakylän naisten askareita. Tarinallisuus ja kuvittavuus alkoivat jäädä Homerin tuotannossa sivuun, kun meren ja vesimassojen voima nousi maalauksissa etusijalle 1890-luvulla. Homerin loppukauden dynaamisesti sommitellut teokset ovatkin hänen tunnetuinta ja arvostetuinta tuotantoaan.[3]