MDMA luokitellaan useimminempatogeeniksi.[5] Päihdekäytössä tyypillinen nieltynä otettu kerta-annos on 75–125 milligrammaa MDMA-rasemaatin hydrokloridia. Tällaisilla annoksilla sen vaikutukset alkavat noin 30 minuutissa ja loppuvat noin viidessä tunnissa.[9] MDMA:n myönteisiä vaikutuksia ovat muun muassaeuforia,empatian kasvu ja sosiaalisuuden kasvu.[5] Yleisiä MDMA:n haittavaikutuksia 75–125 milligramman annoksilla ovat muun muassa ruokahaluttomuus, kuiva suu, keskittymisvaikeudet, kylmät jalat, hikoilu jahampaiden narskuttelu.[9]
Osalle päihdekäyttäjistä MDMA voi aiheuttaa psyykkisenriippuvuuden.[4] MDMA:n yliannostus voi tappaa. Yliannostus voi aiheuttaahypertermian eritoten voimakkaan fyysisen rasituksen yhteydessä, kun juodaan liian vähän vettä ja ollaan kuumassa ympäristössä. Liika veden juonti toisaalta voi aiheuttaa vakavanhyponatremian. MDMA voi aiheuttaaserotoniinioireyhtymän yhteiskäytössä tiettyjen aineiden kanssa.[10] MDMA:na myydyissä tableteissa voi olla myös muita aineita, joiden tahaton käyttö on johtanut kuolemantapauksiin. Tableteissa voi olla myös vaarallinen määrä MDMA:ta.[8] MDMA:n runsas ja vuosia kestänyt käyttö saattaa aiheuttaasydämen läppävian[11][12] ja pitkäkestoisia tai pysyviä neurotoksisia muutoksia aivoissa.[4]
Merckin 1912 hakemat metyylihydrastiniiniin ja MDMA:han liittyvät patentit, jotka on myönnetty 1914.
MDMA:n syntetisoi ensimmäisenä saksalaiskemistiAnton Köllisch vuonna 1912 työskennellessäänMerck-lääketehtaalleDarmstadissa. MDMA:ta kutsuttiin tuolloin metyylisafryyliamiiniksi, sillä se tuotettiinsafrolista.[13] MDMA:n vaikutuksia ihmisiin tai muihin eläimiin ei tutkittu, sillä se tuotettiin esiasteeksi uuden lääkkeen,metyylihydrastiniinin, valmistamiseen. Merckillä oli pyrkimys tuottaa metyylihydrastiniinista vaihtoehtoinen veren hyytymistä edistävä aine elikoagulantti tuolloin käytetyllehydrastiniinille. Hydrastiniini oli 1910-luvun tehokkaimpia koagulantteja, mutta senpatentin omasi Merckin kilpailija, Farbenfabriken Elberfeld und Decker eli nykyinenBayer. Toisin kuin joissain lähteissä väitetään, MDMA:ta ei kehitettylaihdutusvalmisteeksi.[14]
Merckille työskennellyt kemisti Max Oberlin kokeili vuonna 1927 tiettävästi ensimmäisenä MDMA:n biologisia vaikutuksia pyrkiessään löytämään uusiapiristeitä. Hän huomasi MDMA:n vaikuttavan koe-eläimiin samoin kuinefedriini, jota hän kutsui ”ephetoniiniksi”. Kokeet lopetettiin, sillä MDMA:n valmistamiseen vaaditut lähtöaineet olivat kalliita. Seuraavat kokeet tehtiin vasta 1952. Tuolloin Merckille työskennellyt Albert von Schoor havaitsi MDMA:n olevan myrkyllistä kärpäsille.[14]
Yhdysvaltain armeija aloitti 1953MK-Ultra-ohjelman, jossa pyrittiin löytämäänmielenhallintaan sopivia aineita. Projektissa tutkittiin muun muassameskaliinia ja muutamia senfenetyyliamiinijohdannaisia, kuten MDMA:ta. Osa näistä aineista oli löydetty jo 1920-luvulla. Projektissa ison3,4-metyleenidioksiamfetamiini- eliMDA-injektion antaminen yhdysvaltalaiselle tennispelaajaHarold Blauerille tappoi hänet 1953. Kuoleman takia armeija testasi vuosina 1953–1954 MDMA:ta ja muita aineita eläimissäMichiganin yliopistossa ennen kuin osaa niistä testattiin ihmisiin. MDMA:ta kokeiltiin eläimiin, muttei ole varmaa kokeiltiinko sitä tuolloin ihmisiin,[15] sillä armeija tuhosi osan projektia koskevista tiedoista.[13]
Merckin kemisti Wolfgang Frurstorfer pyrki 1959 kehittämään uusia piristeitä. Hän tutki MDMA:ta, mutta tutkimuksen tuloksia ei julkaistu, eikä ole siksi varmaa testasiko hän ainetta ihmisissä.[14] Puolalaiskemistit S. Biniecki ja E. Krajewski julkaisivat 1960 synteesin, jossa MDMA oli välituote. Tämä oli ensimmäinen tieteellisessä julkaisussa julkaistu synteesi, jolla voitiin tuottaa MDMA:ta.[16][14]
MDA, jonka oli havaittu olevan päihdyttävä jo paljon aiemmin, päätyi 1960-luvun puolivälissä katukauppaanYhdysvalloissa. MDA on rakenteeltaan lähes samanlainen kuin MDMA. Siksi MDA:n yleistyminen johti myös MDMA:n päihdekäyttöön, ja sitä saatettiin käyttää päihteenä Yhdysvalloissa jo 1960-luvulla.[17] Ensimmäinen katukaupasta takavarikoitu ja MDMA:ksi todennettu aine kuitenkin löydettiin vasta 1970Chicagosta.[17][18] Samana vuonna Yhdysvalloissa MDA luokiteltiin laittomaksi huumeeksi. Vaikka MDA:n käyttö ei vähentynyt, alkoi lain kiertämiseksi vielä toistaiseksi laillinen MDMA yleistymään 1970-luvun alussa, paitsi Yhdysvaltojen myösKanadan katukaupassa. Kanadassa MDMA luokiteltiin laittomaksi huumeeksi 1976.[17]
Alexander Shulgin on keskeinen henkilö MDMA:n käytön ja tutkimuksen edistämisen osalta. 1991 kirjoittamassaanPiHKAL-kirjassa Shulgin väittää syntetisoineensa MDMA:ta jo 1965 muttei ollut kokeillut ainetta itse. Väitettä synteesin ajankohdasta ei ole voitu varmentaa. Shulgin kokeili MDMA:ta päihteenä ensimmäisen kerran vuonna 1976, ja seuraavana vuonna hän antoi MDMA:ta psykologiLeo Zeffille. Zeff vaikuttui aineesta ja esitteli sen useille psykoterapeuteille Yhdysvalloissa. Muun muassa tämä johti 1980-luvulla MDMA:n osittaiseen yleistymiseen Yhdysvalloissa epävirallisena osanapsykoterapiaa. Käyttökohde ei tosin ollut uusi, sillä muun muassaClaudio Naranjo oli tutkinut Shulginin hänelle esittelemää MDA:ta ja5-metoksi-MDA:ta osana psykoterapiaa jo 1967 alkaen.[16] MDMA-kokeilunsa jälkeen Shulgin suoritti kollegoineen tutkimuksia, joissa tarkasteltiin ensi kerran yksityiskohtaisesti MDMA:n annostelua ja vaikutuksia ihmisissä sekä sen kemiaa.[14] Shulgin,David E. Nichols ja kollegat julkaisivat MDMA-tutkimuksensa 1978.[19][20][16]
1980-2020-luvut: laittomuus ja kansainvälistyminen
Yhdysvaltalainen teologian opiskelija Michael Clegg (nykyinen nimi Satyam Nadeen) kokeili MDMA:ta 1970-luvulla. 1981 hän keksi MDMA:lle myyntitarkoituksessa nimen ”ekstaasi” (engl.ecstasy).[17][21] Clegg alkoi massatuottamaan MDMA-tablettejaKaliforniassa ja myymään niitä postitse.[21] Tämä johti siihen, että 1985DEA luokitteli MDMA:n laittomaksi huumeeksi Yhdysvalloissa, vaikka jotkin lääkärit vastustivat päätöstä, sillä MDMA:lla oli heidän mielestään mahdollista käyttöä psykoterapiassa.[22] DEA:n perusteina huumeluokitukselle oli MDMA:n yleistyvä käyttö ja se, että rakenteellisesti samantapaisen MDA:n oli havaittu olevan neurotoksinen.[23]
Yhdysvaltain lakimuutoksen vuoksi Clegg siirsi MDMA-tuotannonMeksikoon. 1988 hän alkoi myymään MDMA:ta myös Eurooppaan,[24] jossa se tuli osaksi muun muassa 1980–1990-lukujen taitteenacid house- jarave-kulttuuria eritotenBritanniassa (katsoSecond Summer of Love).[21] 1990-luvulla MDMA:n käyttö oli maailmanlaajuisesti merkittävää.[17] Sen yleinen käyttö johti myös laajaa mediahuomiota saaneisiin kuolintapauksiin ja MDMA:nhaittojen vähentämiskampanjoihin.[8]
Vuosina 2000–2010 laittomilla markkinoilla myydyistä MDMA-tableteista isossa osassa ei ollut MDMA:ta, vaan muita päihteitä. Osasyynä tähän oli vuonna 2008 huipentunutsafrolin vähentyminen rikollisilta markkinoilta.[8] Tuolloin MDMA:n laittomaan tuottoon käytetty safroli oli peräisin pääosinKambodžastaCinnamomum parthenoxylon -puun juurikaarnasta. Vuosina 2008 ja 2009 Kambodžan viranomaiset takavarikoivat ja tuhosivat vastaavasti 33 ja 6tonnia näistä puista eristettyä safrolia. Tämä johti merkittävään MDMA:n saannin vähentymiseen maailmassa ja korvaavien johdannaisten käyttöön.[25] Kuitenkin 2010-luvulta eteenpäin tablettien MDMA-pitoisuudet ovat kasvaneet merkittävästi. Nykyään pääosan maailman MDMA:sta tuottavat rikollisliigat Alankomaissa ja Belgiassa Kiinasta tuoduista synteettisistä lähtöaineista kasviperäisen safrolin sijaan.[8]
MDMA:lla on yksikiraliakeskus, joten sillä on 2enantiomeeriä: S(+)-MDMA ja R(–)-MDMA. Näiden seosta elirasemaattia käytetään tyypillisesti päihteenä.[26] MDMA:nkonjugaattiemäs eli vapaa emäs onviskoosi ja väritön öljy.[2] Emäksen kiehumispiste on 155 °C 20 mmHg paineessa ja 100–120 °C 0.4 mmHg:ssa. Emäs haisee tunkkaiselta ja maistuu polttavalta. Se on liukoinen moniin orgaanisiin liuottimiin, muttei ole vesiliukoinen.[1] Emäs on syövyttävää ja epävakaata, eikä se siten sovellu päihdekäyttöön. Se on siksi usein muunnettu erisuoloiksi, jotka ovat puhtaina läpinäkyviä karkearakenteisia kiteitä tai jauhetta. Päihdekäytön yleisin suola onhydrokloridi, mutta myösfosfaattisuolaa käytetään.[8]
1 gramma MDMA-hydrokloridia.
MDMA-hydrokloridi on kiinteä kitkerän makuinen aine.[2] Se on runsasliukoinen veteen. Hydrokloridi voi ilmetä erihydraattien seoksena. Hydraattien sulamispisteet vaihtelevat. Puhtaana anhydridin (kidevedettömän MDMA:n) sulamispiste on 147–159 °C. Taas monohydraatti alkaa pehmetä 80 °C:ssa ja sen sulamispiste on 107–133 °C.[1]
MDMA:ta käytetään päihteenä yleensä nielemällä sen kiteitä sellaisenaan, kapseleissa tai tabletteina.[8] Sitä voidaan käyttää myösnuuskaamalla taiinjektoimalla.[4] Yleisin MDMA:n muoto päihdekäytössä on senrasemaatinhydrokloridi.[26][8] Terveet aikuiset sietävät yleensä hyvin 75–125 milligramman (mg) nieltyjä kerta-annoksia hydrokloridin rasemaattia.[9] Tämän kokoiset annokset ovat yleisiä päihdekäytössä ja aiheuttavat muun muassa vahvaneuforian tunteen,[29] mutta vain mikäli käyttäjällä ei ole suurta MDMA-toleranssia (katso:toleranssi).[9] Päihdekäytössä 75–125 mg annokset koetaan usein vaikutuksiltaan positiivisimmiksi. Suuremmat annokset taas koetaan usein etenevässä määrin epämiellyttäviksi.[30] Eritoten noin 120 mg nieltyjä kerta-annoksia suuremmat annokset lisäävät merkittävästi epämiellyttävien vaikutusten voimakkuutta.[30][9] Yli 180 mg niellyt kerta-annokset aiheuttavat todennäköisesti sen verran voimakkaita haittavaikutuksia, että ne kumoavat positiiviset vaikutukset kokonaan.[30] Yli 200 mg annosta voidaan pitää vaarallisena.[8] Naiset ovat miehiä herkempiä MDMA:n vaikutuksille, joten naisten on suotavaa käyttää miehiä pienempiä annoksia.[31]
Vuonna 2018THL:n mukaan 5 % Suomen väestöstä oli joskus käyttänyt MDMA:ta ja 1 % väestöstä oli käyttänyt sitä viimeisimmän vuoden aikana. 25–34-vuotiaissa käyttäneitä oli eniten. Heistä 11 % oli joskus käyttänyt MDMA:ta ja 4 % oli käyttänyt sitä viimeisimmän vuoden aikana.[32]EMCDDA:n vuoden 2020 arvion mukaanEU-maiden 15–64-vuotiaista 0,8 % (2,7 miljoonaa henkeä) oli käyttänyt MDMA:ta viimeisen vuoden aikana ja 4,1 % (13,6 miljoonaa henkeä) oli käyttänyt MDMA:ta joskus elämässään.[33]
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA myönsi vuonna 2017MAPS-järjestölle luvan vaiheen kolme lääketutkimukseen, jossa MDMA:ta tutkitaantraumaperäisen stressihäiriön (PTSD) hoidossa yhdistettynäpsykoterapiaan.[34] Tutkimuksen arvioidaan valmistuvan vuoteen 2022 mennessä. Mikäli tulokset ovat suotuisia, saatetaan MDMA hyväksyä MAPS:n arvion mukaan lääkkeeksi Yhdysvalloissa aikaisintaan vuoteen 2023 mennessä.[7] MAPS on myös ilmoittanut olevansa aikeissa aloittaa kolmannen vaiheen MDMA:lla avustetun PTSD-terapian tutkimuksenEU:ssa vuoden 2021 alkupuolella.[35] MDMA:sta voi tulla myösEuroopan lääkeviraston hyväksymä lääke.[36]
MDMA:n subjektiivisesti toivotut (desired) vaikutukset ovat usein suurimmat 81–100 mg annoksin. Epätoivotut (undesired) vaikutukset kasvavat ja toivotut vaikutukset vähenevät merkittävästi yli 121 mg annoksin (lähde:[30]).
MDMA:n subjektiiviset vaikutukset alkavat noin 30 minuutin jälkeen, kun MDMA-rasemaatin hydrokloridia on nielty 75–125 milligrammaa (mg).[9] Tiiviisti puristetuissa tableteissa vaikutus voi alkaa hitaasti ja nesteeseen liuotettuna jauheena nopeiten.[37] Vaikutukset ovat vahvimmat noin 1,5 tunnin kuluttua, jonka jälkeen vaikutukset heikkenevät ja loppuvat noin neljässä tunnissa. Kokonaisuudessaan vaikutukset kestävät 5–6 tuntia annoksen nielemisestä.[9]
Vaikutukset ilmenevät usein aluksi vahvaneuforian tunteena, johon voi liittyä lihasjäykkyyttä, hermostuneisuutta ja muita haittavaikutuksia (katso:välittömät haittavaikutukset).[29] MDMA laajentaa pupilleja (mydriaasi).[5] Euforian lisäksi muutamia muita positiivisia vaikutuksia voivat olla lisääntynyt ulospäinsuuntautuneisuus, kiintymyksen tunne ihmisiä kohtaan, yhteenkuuluvuuden tunne, avoimuuden kasvu, puolustelevan (defensiivisen) käytöksen vähentyminen ja tyyneys.[38] Suurin annoksin MDMA voi aiheuttaa hyvin lieviä5-HT2A-reseptorienagonisteille elipsykedeeleille ominaisiahallusinaatioita.[39][26]
MDMA:n yliannostus voi tappaa. Vaarallisuus riippuu annoskoon lisäksi osin myös muista tekijöistä. Yliannostus voi aiheuttaahypertermian eritoten liikuttaessa liikaa, juotaessa liian vähän vettä ja oltaessa kuumassa ympäristössä. Se voi myös aiheuttaa vakavanhyponatremian eritoten juotaessa liikaa vettä. MDMA voi aiheuttaaserotoniinioireyhtymän etenkin, jos sitä käytetään yhdessä tiettyjen lääkkeiden tai päihteiden kanssa.[10] MDMA:na laittomasti myydyissä tableteissa ja joskus myös kiteissä voi olla MDMA:n lisäksi tai sen sijaan muita aineita. Tällaisten aineiden tai ainesekoitusten tahaton käyttö on johtanut kuolintapauksiin. Tableteissa voi olla myös vaarallinen määrä MDMA:ta.[8]
MDMA:n runsas ja vuosia kestänyt käyttö saattaa aiheuttaasydämen läppävian.[11][12] Runsas ja toistuva käyttö voi aiheuttaa pitkäkestoisia tai pysyviä haitallisia eli neurotoksisia muutoksia ihmisaivoissa.[4] Kohtuukäytössä (alle 50 käyttökertaa elämän aikana) neurotoksisia muutoksia ei ole havaittu.[40]
75–125 milligramman (mg) annoksin MDMA-rasemaatin hydrokloridin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat (lueteltu yleisimmästä harvinaisempaan) ruokahaluttomuus, kuiva suu, keskittymisvaikeudet, kylmät jalat, hikoilu, hampaiden narskuttelu (bruksismi),levottomat jalat, sekavuus, kuumat tuntemukset, päänsärky,sydämentykytys, väsymys, pahoinvointi ja hermostuneisuus.[9] Muita erilaisin annoskoin ilmeneviä ja yleisyydeltään vaihtelevia haittoja ovat muun muassanestehukka, janoisuus, leukojen jäykkyys, lihasvapina,krampit,nystagmus, lihasjäykkyys, oksentaminen, uniongelmat, poskien sisäpinnan pureskelu,parestesia, heikotus, tasapainohäiriöt jaataksia.[38] MDMA:n päihdyttävien vaikutusten jälkeen osalla käyttäjistä voi ilmetä jopa viikon ajan muun muassamasentuneisuutta tai väsymystä.[9]
MDMA:n akuutin vaikutuksen aikana sydämen syketiheys javerenpaine voivat nousta merkittävästi. Siksi MDMA:n käyttö voi olla haitallista jotakinsydän- ja verisuonitautia sairastavalle tai vanhalle ihmiselle.[5] Esimerkiksi eräässä kokeessa 125 mg MDMA-rasemaatin hydrokloria nosti terveiden koehenkilöiden systolisen ja diastolisen verenpaineen keskimäärin 157 mmHg ja 93 mmHg astiplasebon nostaessa nämä 133 mmHg ja 79 mmHg asti.[9]
MDMA ei nosta merkittävästiruumiinlämpöä 75 mg annoksin, mutta 125 mg annosten kohdalla se voi nousta jopa 39 °C asti (sisäkorvasta mitattuna). Suuret annokset voivat siksi johtaa hypertermiaan eritoten yhdistettynä kuumaan ympäristöön, liian vähäiseen veden juontiin tai voimakkaaseen liikuntaan, kuten tanssimiseen. Ruumiinlämmön kasvu johtuu osin MDMA:n erittämännorepinefriinin lisäämästä sydämen ja muiden lihasten toiminnan tehostumisesta sekä verisuonten supistumisesta. Tämä vähentää lämmön poistumista ihon kautta verenkierron mukana. Koska MDMA lisääserotoniinin eritystä, se altistaaserotoniinioireyhtymälle, jonka eräs oire on kehon kuumeneminen.[10]
Liika veden juonti MDMA:n vaikutusten aikana voi aiheuttaahyponatremian kautta hengenvaarallistaaivoturvotusta, sillä MDMA voi aiheuttaaSIADH:n lisäämällä nestettä kerryttävänantidiureettisen hormonin eritystä. Turvotukselle herkkiä ovat eritoten naiset.[10] Esimerkiksi vuoteen 2008 mennessä tieteellisessä kirjallisuudessa tunnettiin 32 tapausta, joissa ilmeni MDMA:n aiheuttama hyponatremia. Näistä 32:sta henkilöstä vain 4 oli miehiä. Noin puolet näistä 32:sta henkilöstä kuoli oireisiinsa.[41]
MDMA:n vaarallisuus riippuu monesta tekijästä. MDMA-annoksen koko on tärkeä tekijä. EU:ssa suuren MDMA-pitoisuuden tabletit ovat yleistyneet. Esimerkiksi Alankomaissa vuoteen 2015 mennessä puolet MDMA-tableteista sisälsi yli 140 milligrammaa (mg) MDMA:ta. On myös löydetty tabletteja, joissa on ollut 300 mg MDMA:ta, jota voidaan pitää vaarallisena annoksena.[8] Annosten koko ulkoisesti samanlaisten tablettien välillä voi myös vaihdella merkittävästi.[42] Annoskoon lisäksi hypertermialle ja hyponatremialle altistavat tekijät lisäävät riskiä kuolla (katso:välittömät haittavaikutukset).[10] Myös yhteiskäyttö tiettyjen lääkkeiden tai päihteiden kanssa lisää riskiä (katso:epäpuhtaudet ja vuorovaikutukset).[4]
Ihmisille niellyn MDMA:nLD50-arvo on tuntematon. Sen on kuitenkin arvioitu olevan 70 kilogramman painoiselle ihmiselle ehkä noin 2 000 mg eli 2 grammaa.[43][44] MDMA:n LD50 on hiirillevatsakalvon sisäisenä pistoksena 97 mg per kehonpainokilogramma (mg/kg), rotille vatsakalvopistoksena 49 mg/kg ja nieltynä 325 mg/kg, marsuille vatsakalvopistoksena 98 mg/kg, koirille verenkiertoon pistettynä 14 mg/kg jareesusmakakeille verenkiertoon pistettynä 22 mg/kg.[1]
MDMA:n käyttö eritoten tablettimuodossa on riskialtista, sillä tabletissa voi olla vaarallisia MDMA-pitoisuuksia (katso:yliannostus). Tabletissa voi olla MDMA:n lisäksi tai sen sijaan myös muita aineita. Esimerkiksipara-metoksi-N-metyyliamiinilla (PMMA) jatkettuja MDMA-tabletteja on ollut levityksessä ja niiden käyttö on johtanut kuolintapauksiin. Myös kiteistä MDMA:ta voi olla jatkettu eri ainein, kutenprokaiinilla taimetamfetamiinilla.[8]
MDMA voi aiheuttaaserotoniinioireyhtymän, jos sitä käytetään yhdessä tiettyjen serotoniinin eritykseen vaikuttavien lääkkeiden tai päihteiden kanssa. MDMA:n yhteiskäyttö jonkinMAO-estäjän kanssa on hengenvaarallista. Myös muun muassa toisen serotoniinia vapauttavanempatogeenin,amfetamiinin,metamfetamiinin taikokaiinin yhteiskäyttö on vaarallista. Serotoniinin takaisinottoa estävienSSRI-,SNRI- taiTCA-lääkkeiden yhteiskäyttö MDMA:n kanssa ei yleensä ole vaarallista.[45] Takaisinottajien käyttö ennen MDMA:n ottamista pikemminkin heikentää sen päihdyttäviä vaikutuksia.[4][46] MDMA hajoaa osittainCYP2D6-entsyymien vaikutuksesta. Siksi yhteiskäyttö aineiden kanssa, jotka estävät CYP2D6:tta, voi olla vaarallista. Tästä esimerkki onritonaviiri, jonka yhteiskäyttö on aiheuttanut hengenvaarallisia oireita.[3]
MDMA:n runsas ja pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaasydämen läppävian. Syynä tähän voi olla MDMA:nagonismi5-HT2B-reseptorille, sillä MDMA:n käyttäjillä havaitut sydämen läppäviat tai niille altistavat läppien muutokset ovat olleet samanlaisia kuin esimerkiksi 5-HT2B-reseptorien agonistina toimivanfenfluramiinin taipergolidin käyttäjillä.[11] Tiettävästi ensimmäinen MDMA:han ilmeisesti liittynytkirurgiaa vaatinut läppävika löydettiin 33-vuotiaalla mieheltä vuonna 2012. Mies oli käyttänyt usean MDMA-tabletin viikoittain viimeisen 16 vuoden ajan. Läppävika muistutti fenfluramiinin käytön aiheuttamaa vikaa.[12] Toisessa tutkimuksessa kahdeksalla 33:sta MDMA:n käyttäjästä havaittiin läppävialle altistavia muutoksia, jotka olivat samanlaisia kuin fenfluramiinin käyttäjillä. Keskimäärin nämä 33 henkilöä olivat 24-vuotiaita ja he olivat käyttäneet 3,6 MDMA-tablettia viikoittain 6 vuoden ajan. Haitallisia läppien muutoksia ei havaittu 29:llä samanikäisellä MDMA:ta käyttämättömällä verrokkihenkilöllä.[11]
MDMA:n käyttö aiheuttaa erilaisia aivoihin kohdistuvia haitallisia eli neurotoksisia muutoksia. Kuitenkin vuonna 2015 julkaistussa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa kohtuukäytön ei todettu aiheuttavan pysyviä vaurioita ihmisten aivoissa. Kohtuukäytöllä tutkimuksessa tarkoitettiin alle 50 ”käyttöjaksoa” tai alle 100:n MDMA-tabletin käyttöä henkilön elinaikana (tyypillisessä tabletissa arvioitiin olevan 76 milligrammaa MDMA:ta). Tutkimuksessa kuitenkin todettiin, että siinä esitetyt päätelmät pohjautuvat osin heikkolaatuisiin tutkimuksiin, joissa esimerkiksi käytetyn MDMA:n määrää tai puhtautta ei aina tunnettu.[40] Runsas MDMA:n käyttö kuitenkin aiheuttaa selkeitä neurologisia ongelmia ihmisissä.[47]
Eläinkokeissa suuret ja toistuvat annokset MDMA:ta aiheuttavat ensisijaisesti erilaisia pitkäkestoisiaserotonergisten hermosolujen toimintaa heikentäviä muutoksia. Muun muassa serotoniinin jaserotoniinitransporttereiden (SERT) määrän aivoissa on havaittu vähenevän, mutta hermosolujen kuolemista ei ole havaittu. Eläinkokeissa osa näistä muutoksista on palautunut, mutta hyvin suurten annosten kohdalla vasta kuukausien tai vuosien kuluessa. MDMA:n käytön aiheuttamaan serotonergisen järjestelmän toimintahäiriöön liittyviä ongelmia voivat olla ainakin muistin heikkeneminen, liikehäiriöt (esimerkiksi lihasten nykiminen ja kömpelyys), unihäiriöt, kipuherkkyys, masennus, ahdistus ja aggressiivisuus.[4]
Tapoja, joilla MDMA aiheuttaa neurotoksisia muutoksia ihmisissä, ei tunneta täydellisesti. Niitä on kuitenkin useita. Serotonerginen järjestelmä heikkenee osin tuntemattomin tavoin aiheuttaen serotoniinipitoisuuksien vähenemistä ja muita edellä kuvattuja muutoksia. Lisäksi MDMA:n aiheuttama kehon kuumeneminen lisää soluja vaurioittavienhappiradikaalien muodostumista ja osa MDMA:sta muuntuu kehossa neurotoksisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, kuten3,4-dihydroksiamfetamiininasetyylikysteiinijohdannaisiksi (katso:metabolia). Myös muita neurotoksisuuden mekanismeja on ehdotettu.[47]
MDMA:n käyttöä raskauden aikana ei suositella, sillä tämä voi aiheuttaa syntyneelle lapselle liikehäiriöitä sekä heikentää lapsen muistia ja oppimiskykyä. Liikehäiriöt voivat jatkua ainakin 2-vuotiaaksi asti, mutta muuten niiden kestoa ei tiedetä.[48]
Ihmisissä 100 milligramman annoksen MDMA-rasemaattia ei ole havaittu vaikuttavan kovin merkittävästi saman kokoisen 24 tunnin jälkeen otetun annoksen psyykkisiin tai fyysisiin vaikutuksiin.[49] Ihmisillätoleranssi MDMA:ta kohtaan voi kuitenkin kehittyä nopeasti, mutta pitkien taukojen pitäminen käyttökertojen välissä vähentää toleranssin kehittymistä. Runsas käyttö ilman taukoja voi puolestaan kehittää pitkäkestoisen toleranssin MDMA:ta kohtaan. Pitkäkestoinen toleranssin pysyvyyttä ei tunneta, mutta sen takia MDMA:n käyttäjä saattaa ottaa yhä isompia kerta-annoksia saavuttaakseen samat päihdyttävät vaikutukset kuin aiemmin, jolloin toleranssi kasvaa entisestään. Usean annoksen otto yhden käyttösession aikana on tällöin myös tyypillistä. Annoskoon kasvaessa myös MDMA:n välittömien ja pitkäkestoisten haittavaikutusten ilmenemisen todennäköisyys kasvaa.[50]
Ihmisissä MDMA:lla on jopa 8 tunninpuoliintumisaika, mutta sen subjektiivinen vaikutus lakkaa jo 4–6 tunnissa. MDMA:n vaikutukset siis loppuvat, vaikka sitä on vielä kehossa. Syytä tähän akuuttiin toleranssiin ei tunneta. Se voisi johtua esimerkiksiserotoniinin runsaasta vähenemisestä hermosoluissa, MDMA-pitoisuuksien tasoittumisesta hermosolujensolukalvojen eri puolin, jolloinserotoniinitransportterit (SERT) eivät enää toimi käänteisesti (katso:SERT), tai solukalvoissa olevien SERT-proteiinienendosytoosista.[51]
MDMA ei aiheuta voimakasta psyykkistäriippuvuutta taivieroitusoireita. Tiettävästi valta-osa MDMA:n päihdekäyttäjistä myös vähentää käyttöään pitkällä aikavälillä, eikä käytöstä kehity heille ongelmaa.[4] MDMA:n myönteiset vaikutukset myös heikkenevät runsaassa käytössä ilmeisesti pysyvästi haittavaikutusten taas lisääntyessä. Samalla päihtymiseen vaadittu annoskoko ja sen hinta kasvavat moninkertaisiksi. Siksi monet MDMA:ta usein ja runsaasti käyttävät lopettavat käytön lopulta kokonaan.[47]
Osalle MDMA:n käyttäjistä voi kuitenkin kehittyäDSM-IV-kriteerit täyttävä riippuvuus, johon liittyy useimmin käytön jatkaminen huolimatta tiedostetuista päihteen fyysisistä ja psyykkisistä haitoista sekä vieroitusoireiden ilmeneminen. Yleisimmät MDMA:n aiheuttamat vieroitusoireet ovat masennus, väsymys, ruokahalun muutokset, keskittymisvaikeudet ja hermostuneisuus.[52] MDMA-riippuvuus ei kuitenkaan yleensä ole yhtä voimakasta kuin esimerkiksietanolin taitupakan aiheuttama riippuvuus. Valtaosa MDMA:n ongelmakäyttäjistä ei hae apua riippuvuuteensa.[4]
Ihmisissä MDMA vapauttaaserotoniinia hermosoluistasynapsirakoihin, joissa ylimääräinen serotoniini aktivoiserotoniinireseptoreita, mistä MDMA:n päihdevaikutus pääosin johtuu. Hermosolun ulkoinen MDMA sitoutuusynapsia edeltävien eli presynaptisten hermosolujensolukalvonnorepinefriini-,serotoniini- jadopamiinitransporttereihin, joiden lyhenteet ovat vastaavasti NET, SERT ja DAT. Nämä siirtävät nimensä mukaisia välittäjäaineita; esimerkiksi SERT siirtää serotoniinia. Ihmisillä MDMA sitoutuu helpoiten eli suurimmallaaffiniteetilla NET:hen, toiseksi helpoiten SERT:hen ja heikoiten DAT:hen.[5] MDMA siis kohdistaa vaikutuksensa pääosin serotonergisiin ja noradrenergisiin (eli serotoniinia ja norepinefriiniä erittäviin) hermosoluihin. Se ei lisäähermoimpulssien lisääntymisen kautta serotoniinin ja norepinefiirinin eritystä.[4]
SERT:n toiminta normaalitilassa ja MDMA:n läsnä ollessa.
Normaalitilassa SERT ja muut transportterit sitovat solunsisäisenkaliumionin (K+).Ioni siirtyy transportterin läpi solusta ulos, jonka jälkeen solunulkoinennatrium- (Na+) jakloori-ioni (Cl-) sekä transportterille ominainen välittäjäaine siirtyvät samanaikaisesti solun sisään.[5] Tapahtumasarja toistuu, joten välittäjäainetta siirtyy transportterin läpi jatkuvasti solun sisään. Siirron jatkamiseksi solu taas ylläpitää solukalvojen välistä ionipitoisuuseroa eli gradienttia.[53]
Kaliumpitoisuuden kasvattaminen kokeellisesti solun ulkopuolella suhteessa sisäpuolen ionipitoisuuksiin saa transportterin toimimaan päinvastoin, jolloin välittäjäaineita siirtyy solun sisältä ulos. Solunulkoinen MDMA voi korvata kaliumin siirtotapahtumassa, joten iso solunulkoinen MDMA-pitoisuus saa aikaan saman vaikutuksen kuin solunulkoinen kaliumylimäärä, jolloin transportteri siirtää välittäjäaineita ulos solusta. MDMA sitoutuu NET:hen ja SERT:hen aiheuttaen siten ylimääräisen norepinefriinin ja serotoniinin vapautumista synapsirakoon samalla kun hermosolun sisään siirtyy MDMA:ta. Transportterien toiminnan kääntämisen lisäksi MDMA toimii NET:n, SERT:n ja DAT:ntakaisinoton estäjänä.[5]
MDMA:n toimintansa kannalta tärkeä vaikutus VMAT2- ja SERT-proteiineihin sekä vähemmän merkityksellinen vaikutus MAO-A-entsyymeihin.
Synapsia edeltävissä eli presynaptisissa hermosoluissa onmonoamiineihin kuuluvia välittäjäaineita sisältäviäkalvorakkuloita. MDMA:n tapauksessa kyse on norepinefriiniä, serotoniinia tai dopamiinia sisältävistä rakkuloista, joiden kalvoissa onVMAT2-kuljetinproteiineja. VMAT2:t siirtävätsoluliman monoamiineita rakkuloihin varastoon myöhempää vapautumista varten. Soluun pääosin SERT-välitteisesti päässeet MDMA-molekyylit sitoutuvat VMAT2-proteiineihin estäen siten niiden toimintaa. Siten serotonergisen hermosolun solulimaan jää runsaammin serotoniinia. Tällöin sitä voi vapautua enemmän SERT-välitteisesti, sillä MDMA saa normaalitilasta poikkeavasti SERT:t pumppaamaan serotoniinia synapsirakoon (katso:SERT).[5]
Soluissa MDMA voi myös kiinnittyämonoamiinioksidaasi A -entsyymeihin (MAO-A) ja estää siten niiden serotoniinia hajottavaa toimintaa. Esto lisää serotoniinin kertymistä hermosoluihin. Esto on kuitenkin verrattain heikkoa, eikä se ole siksi yhtä merkittävä vaikutus kuin muut MDMA:n vaikutusmekanismit.[54]
MDMA:n vaikutusten kannalta sen agonismi on osin tuntematon.[5] MDMA:lla on 2enantiomeeriä: S-MDMA ja R-MDMA. Näiden seosta elirasemaattia käytetään tyypillisimmin päihteenä. S-MDMA saa aikaan rasemaatinempatogeeniset vaikutukset,[26] sillä ihmisissä se vapauttaa tehokkaammin serotoniinia, dopamiinia ja norepinefriiniä. Se on myös tehokkaampi 5-HT2C-reseptorien agonisti. R-MDMA taas on tehokkaampi 5-HT2A-reseptorien agonisti,[55] minkä takia R-MDMA on vaikutuksiltaan enemmänpsykedeelien kaltainen muun muassa hiirissä[26] ja ilmeisesti myös ihmisissä.[39] MDMA-rasemaatti sitoutuu heikkona agonistina ihmisten TAAR1:teen, mutta aktivaatio on käytännössä liian heikkoa, jotta sillä olisi suurta merkitystä. Hiirillä ja rotilla TAAR1:n aktivaatio taas on merkittävää.[56][5]
MDMA-rasemaatin (RS-MDMA) aineenvaihdunta ihmisissä. Pääosa MDMA:sta hajoaa HHMA-reittiä pitkin vasemmanpuoleisen MDA:ta tuottavan reitin sijaan.[57]
Ihmisissä MDMA muuntuu pääosinCYP2D6-välitteisesti 3,4-dihydroksimetamfetamiiniksi (HHMA). Paljon pienempi osa MDMA:sta muuntuuCYP2B6-välitteisesti3,4-metyleenidioksiamfetamiiniksi (MDA). VaihtoehtoisestiCYP1A2,CYP2C19 taiCYP2D6 suorittavat tämän reaktion, mutta niiden toiminta ei ole yhtä keskeistä kuin CYP2B6:n.[57] MDA päihdyttää ja vapauttaaserotoniinia MDMA:n tapaan.[5] MDA voi muuntua CYP2D6-välitteisesti3,4-dihydroksiamfetamiiniksi (HHA). CYP2D6:n sijaan CYP1A2, CYP2C19 taiCYP3A4 voi muuntaa MDMA:n tai MDA:n vastaavasti HHMA:ksi tai HHA:ksi. Näiden toiminta on kuitenkin vähemmän merkittävää kuin CYP2D6:n.[57]
Ihmisissä 24–52 % annoksesta erittyy virtsaan viidessä päivässä, kun annoksen koko on 1–1,6 mg MDMA-rasemaattia per kehonpainokilogramma. HMMA-sulfaatti ja HHMA-sulfaatti ovat pääasialliset aineenvaihduntatuotteet. Merkittävä osa MDMA:sta myös poistuu virtsaan sellaisenaan hajomatta. MDA:ta ja sen aineenvaihduntatuotteita taas muodostuu paljon vähemmän.[59]
Hajotessaan CYP2D6:n kautta MDMA inaktivoi tämän entsyymin toimien siis senitsemurhainhibiittorina eli mekanismiin perustuvanainhibiittorina (MBI). MDMA siis estää omaa hajoamistaan. Tämä voi voimistaa lyhyellä aikavälillä otettujen perättäisten annosten haittavaikutuksia, sillä tällöin MDMA hajoaa kehossa hitaammin ja sen vaikutukset pitkittyvät. Joillakin ihmisillä CYP2D6:n aktiivisuus on perinnöllisesti heikkoa, jolloin MDMA:n teho voi teoriassa vahventua. Tällä geneettisellä vaihtelulla ei silti oleteta olevan suurta merkitystä, sillä muutkinCYP450:t pystyvät hajottamaan MDMA:ta ja lisäämään aktiivisuuttaan CYP2D6:n toiminnan heikentyessä muun muassa MDMA:n MBI-toiminnon takia.[3]Ritonaviirin kaltaisten CYP2D6-estäjien ja MDMA:n yhteiskäyttö on kuitenkin johtanut kuolettaviin ”yliannostuksiin” jo 160–180 mg MDMA-annoksin oletettavasti liian hitaan MDMA:n aineenvaihdunnan takia.[60]
Mikäli MDMA:ta on jatkettu joillakin mahdollisesti vaarallisilla aineilla, voidaan osa niistä tunnistaa erilaisin pikatestein.[61] Testipakkausten ulkomailta tilaamiseen ja matkustajatuontiin ei Suomen tullin mukaan liity tuontirajoituksia.[62]
↑abcdeMoffat, A. C. ym.: Clarke’s analysis of drugs and poisons: in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, s. 1675–1678. (4. painos) Pharmaceutical Press, 2011. ISBN 9780853697114(englanniksi)
↑Passie, T. & Benzenhöfer, U.: MDA, MDMA, and other ”mescaline-like” substances in the US military’s search for a truth drug (1940s to 1960s). Drug Testing and Analysis, 2018, 10. vsk, nro 1, s. 72–80. PubMed:28851034doi:10.1002/dta.2292ISSN 1942-7611Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Sreenivasan, V. R.: Problems in identification of methylenediony and methoxy amphetamines. The Journal of Criminal Law, Criminology, and Police Science, 1972, 63. vsk, nro 2, s. 304–312. doi:10.2307/1142315ISSN 0022-0205JSTOR:1142315Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Stillman, RC ym.: ”Characterization of three new psychotomimetics. The Pharmacology of Hallucinogens”, The psychopharmacology of hallucinogens, s. 74–83. Pergamon Press, 1978. ISBN 9780080219387Teoksen verkkoversio. (englanniksi)
↑Kemprai, P. ym.: Review on safrole: identity shift of the ’candy shop’ aroma to a carcinogen and deforester. Flavour and Fragrance Journal, 2020, 35. vsk, nro 1, s. 5–23. doi:10.1002/ffj.3521ISSN 1099-1026Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑abcdeMurnane, K. S. ym.: Discriminative stimulus effects of psychostimulants and hallucinogens in S(+)-3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and R(−)-MDMA trained mice. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331. vsk, nro 2, s. 717–723. PubMed:19684254doi:10.1124/jpet.109.156174ISSN 0022-3565Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Hauser, F. M. ym.: Identification of specific markers for amphetamines synthesized from glycidic acid pre‐precursors and retrospective search in German profiling database. Drug Testing and Analysis, 2020, 12. vsk, nro 1, s. 41–52. PubMed:31471943doi:10.1002/dta.2686ISSN 1942-7603Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Karjalainen, K & Pekkanen, N. & Hakkarainen, P.: Suomalaisten huumeiden käyttö ja huumeasenteet: Huumeaiheiset väestökyselyt Suomessa 1992-2018, s. 59–60. THL, 2020. ISBN 9789523434417Teoksen verkkoversio.
↑abLiechti, M. E. & Vollenweider, F. X.: Which neuroreceptors mediate the subjective effects of MDMA in humans? A summary of mechanistic studies. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 2001, 16. vsk, nro 8, s. 589–598. doi:10.1002/hup.348ISSN 1099-1077Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Silins, E. & Copeland, J. & Dillon, P.: Qualitative review of serotonin syndrome, ecstasy (MDMA) and the use of other serotonergic substances: hierarchy of risk. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2007, 41. vsk, nro 8, s. 649–655. PubMed:17620161doi:10.1080/00048670701449237ISSN 0004-8674Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Simmler, L. D. ym.: In vitro characterization of psychoactive substances at rat, mouse, and human trace amine-associated receptor 1. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2016, 357. vsk, nro 1, s. 134–144. PubMed:26791601doi:10.1124/jpet.115.229765ISSN 1521-0103Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Steuer, A. E. ym.: Impact of cytochrome P450 2D6 function on the chiral blood plasma pharmacokinetics of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and its phase I and II metabolites in humans. PLOS ONE, 2016, 11. vsk, nro 3, s. e0150955. doi:10.1371/journal.pone.0150955ISSN 1932-6203Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Schwaninger, A. E. ym.: Urinary excretion kinetics of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) and its phase I and phase II metabolites in humans following controlled MDMA administration. Clinical chemistry, 2011, 57. vsk, nro 12, s. 1748–1756. PubMed:21980168doi:10.1373/clinchem.2011.172254ISSN 0009-9147Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
↑Papaseit, E. ym.: Surviving life-threatening MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) toxicity caused by ritonavir (RTV). Intensive Care Medicine, 2012, 38. vsk, nro 7, s. 1239–1240. doi:10.1007/s00134-012-2537-9ISSN 1432-1238Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
Stimulanttivaikutus korostuu vasempaan yläkulmaan päin mentäessä.
Depressanttivaikutus korostuu oikeaan alakulmaan päin mentäessä.
Hallusinogeenit ovat psykedeelisiä vasemmalla, dissosiatiivisia oikealla, huonommin vaikutuksiltaan ennakoitavissa alhaalla ja oikealla, ja voimakkaampia vaikutuksiltaan alhaalla.
Antipsykoottiset ovat rauhoittavampia ja väsyttävämpiä oikealla.
Sekundaariset ryhmät
Stimulanttien ja psykedeelisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä psykedeeleillä on stimuloiva vaikutus.
Depressanttien ja dissosiatiivisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä dissosiatiiveillä on depressoiva vaikutus.
Stimulanttien ja antipsykoottien limittyminen – Modernit ei-väsyttävät masennuslääkkeet.
Depressanttien ja antipsykoottien limittyminen – Vanhemmat väsyttävät masennuslääkkeet ja anksiolyytit.
Tertiääriset ryhmät
Stimulanttien, antipsykoottien ja depressanttien limittyminen – Esimerkki: nikotiinilla on molempien vaikutuksia.
Stimulanttien, depressanttien ja hallusinogeenien limittyminen – Esimerkki: THC:llä on kaikkien kolmen ryhmän vaikutuksia.
Stimulanttien, antipsykoottien ja hallusinogeenien limittyminen – empatogeenit eli entaktogeenit.
Depressanttien, dissosiatiivisten hallusinogeenien ja antipsykoottien limittyminen.
Kvartääriryhmä
Kaikkien neljän luokan limittyminen (stimulantit, depressantit, hallusinogeenit ja antipsykootit) – Kannabis sisältää sekä THC:tä että CBD:tä ja sillä on kaikkien luokkien vaikutuksia. Luokitus kallistuu hallusinogeeneihin, koska THC on kannabiksen tärkein vaikuttava aine.
.svg)
