Keaton esiintyi 1960-luvun puolivälissä kesäteattereissa, ja vuonna 1968 hänellä oli rooliBroadwaylla musikaalissaHair.[2] Seuraavana vuonnaWoody Allen antoi hänelle osan näytelmässäänKerta vielä, Sam, josta Keaton oli ehdollaTony-palkintoon. Siitä alkoi Keatonin ja Allenin pitkä yhteistyö, joka jatkui teatterista elokuviin.[1]
Keaton teki elokuvadebyyttinsä vuonna 1970 elokuvassaRakastajia ja muita veijareita. Hän näytteli 1970-luvulla erityisesti Allenin komedioissa, mutta hänellä oli rooli myösFrancis Ford Coppolan gangsterielokuvassaKummisetä (1972). Tähtinäyttelijäksi Keaton nousi Allenin ohjaamasta elokuvastaAnnie Hall (1977), joka perustuu paljolti Allenin ja Keatonin todellisen elämän suhteeseen ja kuvaa Annien kehittymistä ujoudesta itseluottamukseen.[2] Keaton palkittiin roolistaparhaan naisnäyttelijän Oscarilla.[1] Vuonna 1977 sai ensi-iltansa myös synkkä ja väkivaltainenEtsin sinua Mr. Goodbar.[2]
Keaton teki vuonna 1981 roolinWarren Beattyn ohjaamassa elokuvassaPunaiset, joka kertoo kommunismin omaksuneesta yhdysvaltalaisparista, joka muuttaa Venäjälle. Keaton sai elokuvasta Oscar-ehdokkuuden.Punaisten jälkeen Keaton näytteli muutamassa vähemmän menestyneessä elokuvassa, muttaKuka kutsui haikaran? (1987) toi hänet jälleen pinnalle. Keatonilla olicameorooli Allenin komediassaRadio Days (1987) ja päärooli tämän elokuvassaManhattanin murhamysteeri (1993).[2] Keaton alkoi 1980-luvun lopulla myös ohjata, muun muassa musiikkivideoita laulajaBelinda Carlislelle. Hänen ensimmäinen elokuvaohjauksensa oliOman elämänsä sankarit (1995).[1]
Keatonin 1990-luvun komedioita oli Allenin elokuvien lisäksi oli uudelleenfilmatisointiMorsiamen isä (1991), missä hän näytteliSteve Martinin kanssa. Sille tehtiin jatko-osa 1995. Keatonin,Goldie Hawnin jaBette MidlerinHylättyjen vaimojen kerho (1996) menestyi loistavasti lippuluukuilla. Se kertoo naisista, jotka päättävät kostaa ex-miehilleen.Marvinin tyttäristä (1996) Keaton sai kolmannen Oscar-ehdokkuutensa.[1]
Keaton ei ole koskaan ollut naimisissa, mutta hänellä on kaksiadoptiolasta.[5] Hänellä on ollut suhde Woody Allenin, Warren Beattyn, Jack Nicholsonin jaAl Pacinon kanssa. Elämänsä rakkaudekseen Keaton on kutsunut äitiänsä Dorothyä, joka kuoli vuonna 2008.[1]
Keaton on näyttelemisen lisäksi kiinnostunut valokuvauksesta, arkkitehtuurista ja rakennussuojelusta. Hän kuuluu kulttuuriperintöjärjestöNational Trust for Historic Preservation ja on saneerannut useita rakennuksia Los Angelesissa.[1]