Palattuaan Pariisiin vuonna 1918 Milhaud tutustuiJean Cocteauhon sekä muihin tulevan kuuden ryhmän eliLes Sixin jäseniin. SäveltäjäErik Satien kanssa Milhaud’lla oli ystävyyssuhde jo vuosia ennen kuin Les Six perustettiin. Hän oli myös ryhmästä ainoa, jolla ei ollut erimielisyyksiä Satien kanssa. Milhaud kiinnostuijazzista matkallaanYhdysvaltoihin vuonna 1922. Hän nai serkkunsa Madeleinen vuonna 1925, jatoisen maailmansodan puhjettua aviopari muutti Yhdysvaltoihin, jossa Milhaud toimi opettajana. Myöhemmin hän hoiti opetustoimia vuorotellen kahdella mantereella:Mills CollegessaKaliforniassa ja Pariisin konservatoriossa. Heikko terveys pakotti hänet kuitenkin käyttämäänpyörätuolia ja luopumaan lopulta tehtävistään.
Milhaud kuoliGenevessä,Sveitsissä. Hänen poikkeuksellisen laajan sävellystuotantonsa (yli 400 teosta) tunnusmerkkejä ovat jazzin vaikutus japolytonaalisuus eli useamman sävellajin päällekkäinen käyttö, jonka eräänä kehittäjänä säveltäjää pidetään. Milhaud sävelsi niinoopperoita,baletteja, sinfonista musiikkia, kamari- ja vokaalimusiikkia kuin elokuvamusiikkiakin. Hän itse katsoi saaneensa vaikutteita Välimeren maiden, ennen kaikkeaItalian musiikista. Hänen juutalainen taustansa näkyy esimerkiksi useissa raamatullisissa vokaaliteoksissa. Milhaud on julkaissut omaelämäkerrallisen teoksenNotes sans musique (1949).
Säveltäjän leski, näyttelijäMadeleine Milhaud eli miehensä kuoleman jälkeen vielä pitkälti yli kolme vuosikymmentä. Hän kuoli tammikuussa 2008 105-vuotiaana.