Christina Applegate oli vain kolmen kuukauden ikäinen, kun hän esiintyi ensimmäisen kerran televisiossa. Hän oli äitinsä, näyttelijäNancy Priddyn sylissäPäivien viemää -saippuaoopperan jaksossa. Christinan isä oli äänitetuottaja Bobby Applegate. Nancy Priddy ja Bobby Applegate erosivat, ja Priddy kasvatti tyttärensä yksin.[1]
Applegate oli 15-vuotias, kun hän sai roolin televisiosarjastaPulmuset. 11 kautta kestäneessätilannekomediassa Applegate näytteli perheen yksinkertaista tytärtä Kelly Bundyä.Pulmusten ohjella hän teki myös joitakin elokuvia, muun muassa vuoden 1991 komedianApua! Lastenvahti kuoli – eihän kerrota äidille?[1]
Applegate pyrki 1990-luvun lopulla erottumaan aiemmasta Kelly Bundyn hahmosta. Hänen elokuviaan olivat muun muassa vuonna 1998 ensi-iltansa saaneet komediatThe Big Hit jaJane Austenin mafia!, jossa Applegate näytteli nuorenmafioson morsianta. Applegaten uusi televisiosarja oli myös vuonna 1998 alkanutJesse, jossa hän näytteli työn ja perheen välillä taiteillutta yksinhuoltajaäitiä. Sarjan inspiraationa oli Applegaten oma nuoruus äitinsä kanssa. Sarja lakkautettiin kahden tuotantokauden jälkeen.[1]
Applegaten seuraava tilannekomediasarja oli vuonna 2007 alkanutSamantha, jota hienoisesta menestyksestä huolimatta näyttettiin vain kaksi kautta. Myös sarjaaUp All Night näytettiin kaksi kautta. Applegate näytteli 2010-luvulla muun muassa elokuvissaUutisankkuri 2: Legenda jatkuu (2013),Loma (2015) jaBad Moms (2016). Vuonna 2019 alkoi puolestaanmusta komediaDead to Me.[1]
Applegate oli 2001–2005 naimisissa näyttelijäJonathan Schaechin kanssa. Applegate ja muusikkoMartyn LeNoble saivat tyttären vuonna 2011 ja menivät kaksi vuotta myöhemmin naimisiin.[1]