BRCA1 ontuumorisuppressorigeeni, jonka tietytmutaatiot lisäävät alttiutta etenkinrinta- jamunasarjasyöville.BRCA1-geenin koodaamaproteiini BRCA1 ehkäisee solun liiallista ja hallitsematonta jakautumista korjaamalla vahingoittunutta DNA:ta yhdessä muiden proteiinien, kuten BRCA2-proteiinin kanssa.[1]BRCA1ilmentyy kaikissa ihmiskehon kudoksissa, ja sen mutaatioiden tiedetään lisäävän merkittävästi myös munasarja- jaeturauhassyövän riskiä rintasyövän riskin lisäksi.[2][3] Rintasyöpään sairastuu yli 60 prosenttia naisista, ja munasarjasyöpään 15–40 prosenttia naisista, joilla on haitallinen mutaatioBRCA1- taiBRCA2-geenissä.[3]BRCA1-mutaatiot lisäävät myös miesten rintasyöpäriskiä.[3]
BRCA1-geeninhomologeja, eli geenien yhteisestä kantamuodosta periytyneitä samankaltaisia versioita, esiintyy laajasti eri selkärankaisilla.BRCA1:nortologeja on löydetty myös kasveilta.[4] Ortologit ovat homologisia geenejä, jotka ovat eriytyneet toisistaanlajiutumisen kautta. IhmiselläBRCA1-geeni sijaitseekromosomissa 17, ja sen tarkkalokus on 17q21.31.BRCA1 sisältää 22 koodaavaaeksonia, ja geenin pituus on noin 110kb (kb = engl.kilo base pairs = 1 000emäsparia).[5] IhmisenBRCA1-geenin kromosomaalisen sijainnin löysiMary-Claire Kingin johtamaKalifornian yliopiston (Berkeley) tutkimusryhmä vuonna 1990.[6]
BRCA1 onautosomaalisesti periytyvä geeni, jonka syövälle altistavat mutaatiot ovat toiminnaltaandominoivia suhteessa geenin normaalisti toimivaan kopioon.[7] Tässä tapauksessa henkilöllä, jolla on yksi viallinen ja yksi toimivaBRCA1-kopio, on kohonnut riski sairastua kyseisenBRCA1-mutaation altistamille syöville. KoskaBRCA1 on autosomaalinen geeni, syöpäriskiä kasvattava viallinen kopio voi periytyä kummalta tahansa vanhemmalta. Kahden viallisenBRCA1-kopion periytyminen on erittäin harvinaista, jahomotsygoottisena esiintyessäänBRCA1-mutaatio on todennäköisestiletaali jo raskauden aikana.[8] Raskausajasta selvinneillä kahden virheellisenBRCA1-kopion omaavilla henkilöillä on havaittuFanconin oireyhtymän kaltaisia vaivoja, kutenmikrokefaliaa, korkeaa syöpäalttiutta jalyhytkasvuisuutta.[9]
BRCA1-geenin haitallisia mutaatioita on löydetty koko geenin koodaavalta alueelta. Suurin osa näistä on geenin lukukehystä muuttavia (frameshift) mutaatiota, jotka lyhentävät geenin tuottaman proteiinin. Osa mutaatioista on suuria uudelleenjärjestymiä, kuten kokonaiseneksonin eli koodaavan geenialueen deeletioita (häviämiä) sekä duplikaatioita (monistumia ). Geenin alkupään mutaatiot on yhdistetty korkeampaan munasarjasyöpäriskiin.[10]
Kromosomissa 17 sijaitsevan BRCA1-geenin koodaama samanniminen proteiini (engl.Breast cancer type 1 susceptibility protein) on 1863 aminohappoa pitkä ja noin 210 kilodaltonin kokoinen.[11][12][13] Se koostuusinkkisormi-, coiled coil- ja kahdesta BRCT-domeenista.[14] Domeenit ovat aminohapposekvenssejä, jotka laskostuvat itsenäisesti kolmiulotteiseen rakenteeseensa ja ovat stabiileja. Domeenien lisäksi proteiini sisältää sentumaan ohjaavat ja sieltä poistavat motiivit, eli kolmiulotteiset rakenteet. BRCA1-proteiinista tunnetaan sen 24:n eksoninvaihtoehtoisen silmukoinnin seurauksena kahdeksan eri isoformia (engl.isoform).[12][13]
BRCA1 ontuumorisuppressori, eli se rajoittaa solujen hallitsematonta jakautumista osallistumallasolusyklin kontrollointiin,DNA-vaurioiden korjaukseen sekägenomin stabilisointiin muodostamalla komplekseja muiden proteiinien kanssa sen eri domeeneilla.[11][15][16]
Sinkkisormidomeeni, RING, muodostaa heterodimeerikompleksin (heterodimeeri = kaksi tai useampi erilainen proteiini liittyneenä yhteen) BARD1-proteiinin kanssa.[14][16] Tämä kompleksi on E3-ubikitiini-ligaasi, joka merkitsee kohdeproteiininproteasomin hajotukseenkatalysoimalla siihen kolmannenubikitiini-proteiinin.[14] Tietty RING-domeenin kohdalla oleva syöpään yhdistetty mutaatio heikentää E3-ligaasin toimintaa ja BARD1-affiniteettia.[16]
BRCA1 osallistuu yhdessä BARD1:n kanssa DNA-vaurioiden korjaukseen kaksoisjuostekatkoksissa homologisella rekombinaatiolla (engl.non-homologous end joining) sekä mismatch-korjauksissa.[11] Homologisessa rekombinaatiossa DNA:n kaksoisjuostekatkos korjataan käyttämällä mallina sisarkromatidia. BRCA1-BARD1-kompleksi luo vauriokohtaan molempiin suuntiin yksijuosteiset DNA-pätkät ja sen on todettu tehostavan RAD51:n affiniteettia luotua yksijuosteista DNA:ta kohtaan.[16] Homologisessa rekombinaatiossa RAD51-proteiinit sitoutuvat yksijuosteiseen DNA:han katkoksen molemmissa päissä ja ne osallistuvat sekä homologin etsintään että templaattijuosteen tilapäiseen liittämiseen katkoskohtaan malliksi.
Kaikista rintasyövistä jopa 10 % arvioidaan johtuvan perinnöllisistä, yksittäisten geenien mutaatioista.[17]BRCA1-geeni on (BRCA2-geenin lisäksi) toinen merkittävimmistä ja parhaiten tunnetuista periytyvään rinta- ja munasarjasyöpäalttiuteen liittyvistä geeneistä.[18]
BRCA1- jaBRCA2-geenien periytyvät haitalliset mutaatiot ovat harvinaisia, sillä valtaväestössä noin 1/400 henkilöstä (0,2–0,3 %) kantaaBRCA1/2-varianttia. Populaatioissa, jotka ovat kulttuurisesti tai maantieteellisesti eristyksissä, varianttien esiintyvyys vaihtelee. EsimerkiksiAškenasijuutalaisista noin 2 % kantaa haitallistaBRCA1/2-mutaatiota.[3]BRCA1/2-geenien haitallisia mutaatioita löytyy noin 3–5 % rintasyöpäpotilaista[18] ja Suomessa mutaatioita on arvioitu olevan noin 20 %:ssa rintasyöpäsuvuista.[19]
BRCA1/2-geenien haitalliset mutaatiot aiheuttavat kantajalleen kohonneen riskin sairastua rintasyöpään sekä munasarjasyöpään.[20]BRCA1-mutaation naispuolisista kantajista yli 60 % sairastuu elämänsä aikana rintasyöpään. Vertailukohtana noin 13 % naisista valtaväestössä sairastuu rintasyöpään elämänsä aikana.BRCA1-geeninituradan mutaatiot nostavat rintasyövän riskiä myös miehillä: mutaation kantajamiehistä 70-vuotiaaksi mennessä rintasyöpään sairastuu noin 0,2–1,2 %, kun valtaväestössä sama luku on 0,1 %. Noin 39–58 %BRCA1-geenin mutaation kantajanaisista sairastuu munasarjasyöpään elämänsä aikana. Vertailukohtana noin 1,1 % naisista valtaväestössä sairastuu elämän aikana.[3]
BRCA1-geenin haitalliset mutaatiot on yhdistetty kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään.[18][21] Noin 10–15 % rintasyövistä on kolmoisnegatiivisia. Kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä ei ole estrogeeni- tai progesteronireseptoreja eikäHER2-kasvutekijän monistumaa.[21] Tällöin rintasyövän hoito on haastavaa, sillähormonireseptorien puutteen vuoksi hormonihoidot eivät ole tehokkaita.[18]
BRCA1/2-geenien mutaatioiden kantajille tehdään säännöllisiä ennaltaehkäiseviä rintojen kuvantamistutkimuksia nuoresta aikuisiästä lähtien,[22] esimerkiksimagneettikuvausta 25-vuotiaasta tai aikaisemmin alkaen.[17] Suomen Rintasyöpäryhmä suosittelee, että alle 35-vuotiaille rintasyöpäpotilaille sekä alle 50-vuotiaille kolmoisnegatiivista tai medullaarista (rintasyövän harvinainen alatyyppi) rintasyöpää sairastaville harkitaan tutkimustaBRCA1/2:n perittyjen mutaatioiden toteamiseksi.[19] Rintasyöpäpotilaille, jotka kantavatBRCA1/2-mutaatiota, tehdään yleensä mastektomia elirinnanpoisto ja myös terveen rinnan poistamista harkitaan (ns. profylaktinen eli ennaltaehkäisevä leikkaus).[17]
BRCA1 - Wikipedia (englanninkielinen sivu)
Rintasyövän riskitekijät, toteaminen ja alatyypit - Terveyskirjasto
Perinnöllisyys | Rintasyöpäyhdistys