متیس معتقد است ایران، بالاتر ازالقاعده وداعش، تهدیدکنندهٔ اصلی ثبات خاورمیانه است. متیس میگوید: «در نظر من داعش چیزی بیش از بهانهای برای این که ایران به رفتار نادرست خود ادامه دهد، نیست. ایران دشمن داعش نیست. آنها از ناآرامی در منطقه که داعش میآفریند خیلی سود میبرند.» به هر روی، گرچه او توافق هستهای را ضعیف میداند، معتقد است هیچ راهی برای عقب نشستن از آن وجود ندارد: «ما باید بپذیریم که توافق ناکاملی برای کنترل تسلیحات داریم. در ثانی، این که آنچه بدان دست یافتهایم یک مکث هستهای است نه یک توقف کامل هستهای.»[۷]
متیس در مصاحبهای که بامؤسسه هوور در تاریخ مارس ۲۰۱۵ داشت دربارهٔ داعش بیان کرد «داعش از نظر ایجاد خدمات اجتماعی مانندحزبالله لبنان است که از طرف رژیم ایران حمایت میشود و از نظر جنگی و خشونت مانند طالبانی است که استریوید مصرف کردهاست» و در پاسخ به سؤال «آیا ایالات متحده آمریکا میتواند از پس حکومت ایران -از نظر نظامی- برآید ؟» گفت: «بله. بدون شک». متیس در پاسخ به سؤالی که بیان شد «به نظر شما راه حل مبارزه با اسلام رادیکال چیست؟» گفت: «مشکل اسلام زمانی شروع شد که پیامبر آنها فوت کرد و به دو گروه تقسیم شدند و اکنون ما باید متحدانی در منطقه پیدا کنیم که به آرمانهای ما اعتقاد دارند مانند امارات متحده که به جدایی دین و سیاست اعتقاد دارند و نمیخواهند قانون شریعت را پیاده کنند» او در ادامه گفت «حزبالله لبنان که از طرف -رژیم- ایران حمایت میشود بعد از انفجار سفارت آمریکا در بیروت رسماً به آمریکا اعلام جنگ کردند و بعد از آن شروع به کشتن آمریکاییها کردند ولی نباید فراموش کنیم که تصمیم اصلی این اعلام جنگ در تهران و توسط مقامات بالای -جمهوری اسلامی- ایران گرفته شد و ما-آمریکا- هیچ کاری نکردیم» او در ادامه گفت «ما برای حل مشکل اسلام تروریستی باید به ریشه آن توجه کنیم و ببینیم چه رفتاری را نمیپذیریم».[۸]
متیس از باراک اوباما به دلیل خامی در خصوص نیات ایران و از کنگره به خاطر «تقریباً غایب بودن» از توافق هستهای با ایران انتقاد کرده بود.[۹] گمان رفته دیدگاههای متیس در خصوص ایران دلیل بازنشستگی او از سوی اوباما بوده باشد.[۱۰]
متیس دوستی متحدین منطقهای آمریکا نظیراردن وامارات متحده عربی را ستودهاست.[۱۱] او ازباراک اوباما به خاطر این دیدگاهشان که متحدین را در حال مفت سواری دانستهاند انتقاد کرده و گفته: «این که یک رئیسجمهور حاکم آمریکا متحدین ما را مفت سوار بداند دیوانه وار است.»[۱۱] او بر اهمیت امارات و اردن به عنوان کشورهایی که برای مثال میخواهند در پر کردن شکافها در افغانستان کمک کنند تأکید کردهاست.[۱۲] او از استراتژی دفاعی اوباما به این دلیل که این تلقی را ایجاد میکند که «داریم از حمایت از متحدینمان دست برمیداریم» انتقاد کرده بود.[۱۲] او بر نیاز آمریکا به تقویت پیوندها باسازمانهای اطلاعاتی متحد خود، خصوصاً سازمانهای اطلاعاتی اردن،مصر وعربستان سعودی تأکید کردهاست.[۱۳] در سال ۲۰۱۲ متیس خواهان دادن سلاح به شورشیان سوری برای مقابله با واسطههای ایران در سوریه شد.[۱۴]
در ژوئیه ۲۰۱۷، متیس در مصاحبهای با نشریه دبیرستان خود در واشینگتن، گفت مشکل مردم ایران نیستند، بلکه حکومت ایران است که برای ترور سفرا در پاکستان و واشینگتن عوامل خود را میفرستد و «نباید کاری کرد که مردم ایران با این حکومت نامحبوب متحد شوند. اگر هر دوی آنها را تحت فشار قرار بدهید، نتیجه این است که آنها به هم نزدیک خواهند شد. باید اطمینان حاصل کنیم که مردم ایران میدانند که ما با آنها سر جنگ نداریم.»[۱۵]