Zenbait urtez kazetaritzan aritu ondoren, politikan sartu zen. Kolonbiako Alderdi Liberalaren kide zela,César Gaviriaren gobernuko Kanpo Merkataritza ministroa etaAndrés Pastrana Arangoren gobernuko Ogasun eta Kreditu Publikoko ministroa izan zen.Álvaro Uribe presidentziara iritsi ondoren Santos Alderdi Liberaletik atera etaU-ren alderdiko sortzaileetako bat izan zen.2006ko uztailetik2009ko maiatzera arte Defentsa ministroa izan zen Uriberen gobernuan.
2012an gobernuak etaFARC gerrillak hasi zituzten bake elkarrizketakHabanan, eta elkarrizketek lau urtez iraun zuten. 2016ko abuztuan bi aldeek behin betikosu etena eman ondoren, irailaren 26an sinatu zuten bake akordioa Santosek berak etaRodrigo LondoñoTimochenkok,Cartagena de Indiasen. Astebete geroago, ordea, erreferendum bati deitutako Kolonbiako herritarrek ezezko botoa eman zioten akordioari, alde eskasarekin. Hala ere, abiatutako bake prozesuarengatik, urrian Juan Manuel SantosiBakearen Nobel saria eman zioten.[2]