Simplicius julgustas aastal476Konstantinoopoli patriarhiAkakiost mitte andma järele Ida-RoomausurpaatoriBasiliskosemonofüsiitlikele vaadetele, vaid tunnustama kehtivat õpetust. Simplicius kohustas Basiliskost järgimaoikumeeniliste kirikukogude otsuseid.
KuiIda-Rooma keiserZeno kukutas aasta hiljem Basiliskose, saatis ta Simpliciuseleusutunnistuse, milles soostus järgima kehtivat õpetust, ja sai paavstilt9. oktoobril477 tunnustuse, kuid monofüsiitlikud vaatedKonstantinoopolis jäid püsima.Aprillis478 saatis paavst kirja Zenole, milles kohustas teda järgimaKalchedoni kirikukogu otsuseid. Paavsti üleskutse jäi tulemusteta, kuna Zeno ja Akakios kaalusid kehtivatedogmade mugandamist monofüsiitlusega. Paavsti informeeriti Konstantinoopolis toimuvatest sündmustest viivitusega, mille eest tegi paavst Akakiosele etteheiteid.
Simplicius mõistis hukka monofüsiididPetros Mongose, Fullo, Paulose Efesosest ja Johannese Apameast. Ta taotles keiser ZenoltAntiookia patriarhi Stephanos II mõrvarite tabamist.
13. märtsil 478 kirjutas Simplicius Akakiosele, etAleksandria patriarhTimotheos Salophakiolos peab monofüsiitluse oma patriarhaadist kõrvaldama. Salophakiolos saatis paavstile vastuse.
Pärast Salophakiolose surma aastal482 ei suutnud Simplicius vältida Petros Mongose saamist Aleksandria patriarhiks, keda toetasid keiser Zeno ja Akakios. Paavst tunnustas Aleksandria patriarhinavaimulike poolt valitudJohannes Talaiat.15. juulil 482,novembris 482 ja 483. aasta algul saatis Simplicius Akakiosele neli kirja, milles nõudis temalt Mongose mittetunnustamist. Kuna Simplicius sai keisrilt kirja, milles Talaiat süüdistati vandemurdmises jaaltkäemaksuandmises, viivitas paavst Talaia tunnustamisega.
