Fitzgerald sündis St. Pauli linnasMinnesota osariigis katoliiklikus keskklassi perekonnas. Nime sai ta isapoolse sugulase,USA hümni autoriFrancis Scott Key järgi. Aastatel 1898–1901 ja 1903–1908 õppis FitzgeraldNardin Academys New Yorgi osariigis Buffalos.1908. aastal tuli perekond Minnesotasse tagasi ning Fitzgerald läks seal keskkooli. Tema esimene kirjanduslik katsetus avaldati kooli ajalehes, kui ta oli 13-aastane.1913. aastal läks FitzgeraldPrincetoni ülikooli ning sai ülikooli kirjanduslikes ringkondades peatselt tuntuks. Princetonis kirjutas ta ka oma esimese romaani "Romantiline egoist" ("The Romantic Egoist"), mida kirjastaja küll kiitis, aga mis lõpuks siiski tagasi lükati. Tundliku natuurina ja ülikoolielus pettunult läks Fitzgerald1917. aastal USA sõjaväkke.
AlabamasCamp Sheridani sõjaväebaasis tutvus Fitzgerald Alabama ülemkohtu kohtuniku tütreZelda Sayre'iha. Nad põgenesid koos New Yorki, et seal abielluda ja kuulsaks saada. Fitzgeraldil aga ei õnnestunud kohe korralikku töökohta leida ning Zelda katkestas kihluse. Fitzgerald naasis vanematekoju St. Paulis ning kirjutas oma "Romantilise egoisti" ümber – uus versioon pealkirjaga "Teisel pool paradiisi" ("This Side of Paradise") ilmus 1920. aastal. Samal ajal Fitzgerald ja Zelda ka abiellusid.
"Teisel pool paradiisi", mis oli üks esimesi esimese maailmasõja järgsest Ameerika popkultuurist rääkivaid romaane, sai kohe väga loetuks. Fitzgeraldil avanes võimalus kirjutada kirjandusajakirjades Scribner's jaSaturday Evening Post oma veergu ja ta sai koos Zeldaga hakata elama igatsetud suurilmaelu. KirjanikRing Lardner kutsus neid oma generatsiooni printsiks ja printsessiks. Osalt New Yorgi hullumeelsest elustiilist oli inspireeritud Fitzgeraldi järgmine romaan: "Ilus ja neetu" ("The Beautiful and the Damned"), mis kujutab noore eduka paari allakäiku, kuni oodatakse suure päranduse saabumist.
1924. aastal kolisid Fitzgeraldid koos tütre FrancesigaPrantsuse Rivierasse, kus elas hulgaliselt Ameerikast väljarännanuid. Neid kirjeldas Fitzgerald oma viimases romaanis "Sume on öö" ("Tender Is the Night").Prantsusmaal lõpetas Fitzgerald oma kuulsaima romaani "Suur Gatsby" ("The Great Gatsby"), mis kujutab peategelase Nick Carraway kokkupuuteid Jay Gatsbyga materialismi jamoraalituse poolest tuntuddžässiajastu aegses New Yorgis. "Suurest Gatsbyst" sai ka üks "suure Ameerika romaani"paradigma alusepanijaid.
1930. aastatel oli Fitzgeraldil probleemealkoholiga ning Zeldal tekkisid vaimsed häired. 1930. ja uuesti 1932. aastal sai Zeldanärvivapustuse, millest ta enam ei toibunud. Oma viimase romaani "Sume on öö" lõpetas Fitzgerald alles1934. aastal.Romaan räägib psühhiaatrist, kes abiellub ühega oma patsientidest, kuid oma naist aidates tühjeneb ise pikkamööda elujõust. Raamat kukkus läbi.
1937. aastal läks ta Hollywoodi, et saadastsenaristiks.1939. aastal alustas Fitzgerald seal Hollywoodist rääkivat romaani "Viimane magnaat" ("The Last Tycoon"), kuid suri juba mõne kuu pärast 44-aasta vanusenasüdamerabandusse.
Fitzgerald sõbrustasErnest Hemingwayga ning viimane kajastas nende kokkupuuteid ka mõnes oma teoses. T. S. Eliot kirjutas "Suure Gatsby" avaldamise järel Fitzgeraldile kirja, milles ütles, et tema meelest oli "Suur Gatsby"Henry Jamesi teoste järel Ameerika kirjanduse esimene samm edasi.