Sõda algas12. aprillil1861, kui lõunaosariikide väed ründasidFort Sumteri lahingusCharlestonis asunud Fort Sumteri kindlust. See tegi edasised kompromissid võimatuks. Põhi otsustas Lõuna kiiresti alistada ning saatis seetõttu tolle pealinnaRichmondi peale oma põhijõud, lootes vastupanu ühe otsustava lahinguga lüüa. Kuidesimeses Bull Runi lahingus (21. juulil 1861) suutsid lõunaosariigid Põhja väed sisuliselt purustada, sealjuures mängis Lõuna võidu juures otsustavat osa väejuhtThomas J. Jackson, kes osava kaitsetegevuse eest selles lahingus sai hüüdnime "Kivimüür".
Järgmisel aastal tungisid põhjaosariikide väed Lõuna territooriumile lääne poolt, otsustades pikaajalisema kurnamisstrateegia kasuks. Merel kehtestati blokaad, Uniooni väed kindralUlysses Simpson Granti juhtimisel liikusid aga läbiTennessee lõuna poole. Neid püüdsid takistada konföderatsiooni väedShiloh' lahingus, kuid edutult. Sealt sai alguse kindral Granti tähelend, mis viis ta lõpuks presidenditoolile.
Suvel1862 püüdsid Uniooni väed kindralGeorge B. McClellani juhtimisel alistada ka Richmondi, kuidSeitsme Päeva lahingutes (25. juuni –1. juuli) suutis kindralRobert E. Lee Põhja väed tagasi paisata. Hiljem,28.–30. augustil peetudteises Bull Runi lahingus võitsid konföderatsiooni väed Uniooni veelkord. EntAntietam Creeki lahingus (17. september1862) sai Lee esimese tõsisema kaotuse osaliseks, seda peamiselt tänu lahinguplaanide sattumisele vaenlase kätte.
1863. aasta algas konföderatsioonile suhteliselt edukalt, kui Lee võitis27. aprillist6. maini peetudChancellorsville'i lahingu. Siiski polnud võit kuigi magus, sest seal langes Lee lähim abiline, Kivimüür Jackson, seda omade kuulidest tabatuna.
Kindral Lee liikus pärast Chancellorsville'i edasi põhja suunas, et pealinnWashington sisse piirata ning sundida Uniooni sõda lõpetama ja Lõuna eraldumisega nõustuma. KuidGettysburgi linna juures põrkas ta kokku põhjaosariikide vägedega, kes linnalähedastel küngastel olid head kaitsepositsioonid välja valinud. Lee püüdis küll nendest läbi murda, kuid kurnatud lõunaosariikide väed, kes olid varem kaotanud ka ühe oma parimatest väejuhtidest, ei suutnud1.–3. juulini kestnudGettysburgi lahingus Põhja vägesid taganema sundida ning kaotasid rohkem mehi kui viimased. Nii pidi Lee sealt taganema ja initsiatiiv sõjas kaldus seejärel Põhja poolele. Gettysburgi lahinguga samal ajal oli kindral Grant võitnud Vicksburgi kampaania Mississippil, mis tähendas Lõuna sisulist poolitamist.Chattanooga lahingu järel 1863. aasta novembris liikusid kindralWilliam T. Shermani väedGeorgiasse ning laastasid seda metsikult.1864. aastal jõudis Sherman ookeanini ja nii oli konföderatsioon kaheks lõigatud.
1864. aasta ei toonud Põhjale veel siiski võitu, sest Lõuna kindralid Lee jaJames Longstreet suutsid Granti peatadaWildernessi lahingus. Kuid Põhja ülekaal pani end üha enam maksma ning Leed suruti armutultVirginiasse.
9. aprillil1865 piirasid Granti väed Lee Appomatoxi kohtuhoones sisse ning ehkki kindralil oleks olnud veel võimalus põgeneda ja alustada selle lähedal asuvates metsades partisanivõitlust, otsustas ta kapituleeruda, et mõttetult pikaks ja ohvriterohkeks kujunenud sõda lõpetada. Koos Leega alistusid ka Lõuna põhiväed, nii et Appomatoxi kapitulatsiooni võib sisuliselt lugeda ka sõja lõpuks. Ametlikult leidis see aset mõni päev hiljem. Konföderatsiooni presidentJefferson Davis vangistati 10. mail.