Piwi (o PIWI) es una de las dos subfamilias deproteínas que componen la familiaArgonauta (la otra subfamilia se denomina Argonauta) que están presentes en animales.[1] Se corresponden con genes codificantes de proteínas reguladoras responsables de los procesos de diferenciación en células germinales y células madre.[2] Piwi proviene de una abreviación deP-elementInducedWImpy testis enDrosophila.[3] Las proteínas Piwi están altamente conservadas como proteínas de unión aRNA y están presentes tanto eneucariotas comoarqueas.[4][5] Las proteínas Piwi pertenecen a la familia Argonaute/Piwi que han sido clasificadas como proteínas nucleares. Estudios enDrosophila han demostrado que las proteínas Piwi tienen actividad "slicer" o cortadora que es conferida por uno de los dominios que conforma la proteína, el dominio Piwi.[6] Además, Piwi se asocia con la proteína 1 de la Heterocromatina (HP1), que es un modificadorepigenético, y con secuencias complementarias apiRNA. Esto es indicativo del papel que desempeña Piwi en la regulación epigenética de las células en su diferenciación. También se cree que las proteínas Piwi controlan la formación de piRNa ya que muchas proteínas de tipo Piwi tienen actividadslicer que permitiría que las proteínas Piwi procesen el piRNA precursor a piRNa maduro, y el complejo formado por la proteína PIWI con el piRNA formando un complejo que reprime la actividad transposónica, manteniendo la integridad genómica en células germinales.[7]
Uno de los principales homólogos en humanos, cuya regulación al alza (Up Regulation) está implicada en la formación de tumores como losseminomas, se denominan de forma generalhiwi,[8] y otras variantes homólogas son las proteínasmiwi en ratones.[9]
La proteína Piwi adopta una estructura bilobulada en la cual nos encontramos en uno del los lóbulos con el extremo N'-terminal, el dominioPAZ (responsable del reconocimiento de los nucleótidos libres en el extremo 3'), que es un dominio de aproximadamente 110 aminoácidos, y lleva el nombre de tres de las proteínas que lo contienen (Piwi,Argonaute yZwille/Pinhead)[10] que se une con el extremo 3' del ARN guide. En el otro lóbulo nos encontramos con el dominioPIWI C-terminal con actividad RNAsa H endonucleasa con capacidad para cortar el ARN,[11][12] y como puente de unión entre estos dos lóbulos nos encontramos con el dominiomiddle o del medio denominadoMID que se une al extremo 5' fosfato del RNA. El dominio piwi se encuentra en proteínas que intervienen en la interferencia de ARN cortando moléculas de ARN.
Se ha estudiado la expresión de tres genes de la familia PIWI en humanos denominados;Hiwi,Hili yHiwi2, en múltiples tejidos normales al igual que en células cancerosas.[13] Del mismo modo se estudiaron en ratones encontrando y los genes homólogos a estos de denominaronMiwi,Mili yMiwi2[14].
El resultado de mutaciones dirigidas en ratones sobre estos miembros de la superfamilia dieron como resultado machos estériles con diferentes defectos en la espermatogénesis.[1]
Las proteínas Piwi juegan un papel crucial en la fertilidad y en el desarrollo de las células germinales de forma general en animales. Recientemente se ha identificado que las proteínas Piwi parecen controlar la formación de células germinales tanto que en la ausencia de las mismas disminuye significativamente la formación de dichas células. Se hicieron observaciones similares con los homólogos de ratón de Piwi que sonMili,Miwi yMiwi2. Se sabe que estos genes homólogos están muy presentes en la espermatogénesis pero cada uno de los homólogos en diferentes estadios del mismo ya que estudios demuestran que ratones con mutaciones dirigidas contra estos miembros homólogos de la familia piwi dan como resultado ratones, en caso de ser machos, estériles con diferentes defectos en la espermatogénesis.[15] Miwi se expresa en diferentes etapas de la formación de espermatocitos y en la elongación espermática, en la que por otro lado Miwi2 se expresa en lascélulas de Sertoli. Los ratones deficientes en Mili o Miwi2 han experimentado la captura de células madre espermatogénicas y los que carecen de Miwi2 experimentaron una degradación de lasespermatogonias.[16] Los efectos de las proteínas piwi en las líneas germinales humanas y de ratón parecen provenir de su participación en el control de la traducción, ya que se saque que Piwi y el pequeño ARN no codificante, que es el ARN que interactúa con las proteínas piwi (piRNA), fraccionan conjuntamente lospolisomas. La ruta piwi-piRNA también induce a la formación deheterocromatina en loscentrómeros,[17] afectando a la transcripción. La ruta piwi-piRNa también parece proteger el genoma. Observado por primera vez enDrosophila, donde las rutas piwi-piRNA mitantes condujeron a un aumento directo en la rotura dedsDNA (double-strand DNA, o ADN de doble cadena) en células germinales de ovario. El papel de la ruta piwi-piRNA en el silenciamiento deltransposón puede ser responsable de la reducción de estas roturas de dsDNA en células germinales.[7]
El dominio piwi es un dominio encontrado en las proteínas piwi y en un gran número de proteínas relacionadas con la unión aácidos nucleicos, especialmente aquellos que se unen y cortanARN. La función de este dominio es la hidrólisis guiada por ARN de doble cadena, ARN monocatenario que se ha determinado en la familia de proteínas relacionadas argonauta. Las proteínas de la familia argonauta son las proteínas de unión a ácidos nucleicos más estudiadas, y son enzimas tipoRNasa H que llevan a cabo las funciones catalíticas del complejo de silenciamento inducido por ARN (RISC). Esta bastante estudiado el papel del ARN de interferencia en los procesos celulares ya que la proteína argonauta del complejo RISC puede unirse tanto al ARN de interferencia pequeño o "small interfering RNA" (siRNA) generados a partir de RNA de doble cadenaexógeno, como al microRNA (miRNA) generado a partir de RNA no codificante endógeno, ambos producidos por la ribonucleasa Dicer, que forma un complejo ARN-RISC. Este complejo se une a ARN mensajero por apareamiento de bases complementarias y lo corta, eliminándolo y previniendo su traducción en proteínas. Los dominios piwi cristalizados tienen un sitio básico de unión conservado para la unión al extremo 5' del ARN. En el caso de las proteínas argonauta, que se unen a cadenas del siRNA, la última base del nucleótido desapareado del siRNA es también se estabiliza mediante apilamiento de bases e interacciones entre la base y los residuos de tirosina vecinos.[18]
Estudios recientes sugieren que el papel funcional de las proteínas piwi en la determinación de la línea germinal se debe a su capacidad para interactuar con miRNAs. Los componentes de la vía de miRNA parecen estar presentes en elplasma polar y juegan un papel clave en el desarrollo temprano y la morfogénesis de los embriones deDrosophila melanogaster, en los que el mantenimiento de la línea germinal se ha estudiado ampliamente.[19]
Uno de los últimos tipos de ARN descubiertos en células de mamífero son una nueva clase de micro ARN (miRNA) más largos que la media, conocidos como ARN que interactúan con piwi o "Piwi-interacting" (piRNA), formados por aproximadamente 26 a 31 nucleótidos de longitud (son más largos en comparación con los típicos miRNA osiRNA que aproximadamente están formados por 21 nucleótidos).[1] Los piRNA se expresan principalmente encélulas espermátogenicasArchivado el 7 de junio de 2018 enWayback Machine., en testículos de mamíferos.[20] Sin embargo, recientes estudios han demostrado que la expresión de piRNA se puede encontrar también en células somáticas de ovario y células neuronales en invertebrados como también en células somáticas de mamíferos. Los piRNAs han sido identificados en genomas de ratón, rata y humanos, encontrándolos con una organización agrupada enclusters inusual que pueden ser originados por regiones repetitivas del genoma, tales como retrotransposones o regiones normalmente organizadas en heterocromatina, y las cuales son normalmente derivadas exclusivamente por las cadenas antisentido de ARN bicatenario.[21] Por lo tanto, los piRNA se han clasificado como ARN interferentes pequeños asociados a repeticiones (rasiRNAs,repeat-associatedsmallinterferingRNAs).[22] Sin embargo, su biogénesis no se conoce bien, los piRNAs y las proteínas piwi se cree que forman un sistema endógeno para el silenciamiento de la expresión de elementos genéticos egoístas como los retrotransposones, impidiendo que los productos génicos de dichas secuencias interfieran con la formación de las células germinales.[23]
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