La importancia de estas sustancias viene dada porque el exceso de algunos tipos de lípidos (colesterol otriglicéridos) o de laslipoproteínas es uno de los principales factores de riesgo para laenfermedad cardiovascular, principal causa de muerte en los países desarrollados:[1]
La producción de colesterol es regulada directamente por la concentración del colesterol presente en elretículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en laslipoproteínas de baja densidad (Light Density Lipoprotein; LDL en su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en losalimentos conduce a una disminución de la producción endógena, mientras que una ingesta baja conduce al aumento de la producción endógena.
En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes proteínas reguladoras:SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a través del clivaje de SREBP) eInsig (insulin induced gene) 1 y 2.
Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre alaparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente porS1P yS2P (site 1 and 2 proteases:proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra alnúcleo celular donde actúa comofactor de transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie degenes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando sutranscripción.
Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol.
El diagrama adjunto expresa gráficamente los conceptos anteriores.
Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con elPremio Nobel en Fisiología o Medicina en el año 1985,Michael S. Brown yJoseph L. Goldstein han participado directamente en el descubrimiento y caracterización de la vía de los SREBPs de regulación del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal causa de muerte en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocardio y los accidentes cerebrovasculares y el fundamento de la farmacología de las drogas hipocolesteromiantes más potentes: las estatinas.
Conocidas genéricamente comoestatinas, son un grupo de sustancias semisintéticas y sintéticas, derivadas de losmetabolitos de algunas especies dehongos (Penicillium citrinum,Aspergillus terreus). Su actividad la ejercen inhibiendo de forma competitiva, parcial y reversible, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima implicada en labiosíntesis de colesterol.
Mecanismo de acción
Vía de la HMG CoA reductasa.
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de laHMG-CoA amevalonato, que es un metabolito clave en labiosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y lacoenzimaNADPH dando como resultado Mevalonato y CoA.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladorasSREBP, que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[2]
Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición delantígeno 1 asociado con la función de loslinfocitos (LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[3] La LFA-1 es unaglucoproteína de la familia de lasintegrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 oCD 54) y estimula laextravasación de los leucocitos y la activación de loslinfocitos T. Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como laartritis reumatoidea y el rechazo dehomoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designadositio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.[4] Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.
El siguiente diagrama explica gráficamente los mecanismos por los cuales las estatinas ejercen sus efectos benéficos sobre los niveles de colesterol y las patologías asociadas.
Losfibratos son sustancias químicas derivadas delácido fíbrico (ácido clorofenoxiisobutírico). Actúan estimulando los receptores nucleares denominados “receptores activados de proliferación de los peroxisomas” (PPAR). Por sus acciones en el organismo, se utilizan para el tratamiento de lahipertrigliceridemia, aunque la mayoría de los derivados del ácido fíbrico presentan efectos antitrombóticos potenciales, incluyendo la inhibición de lacoagulación y aumento de lafibrinólisis.
Los PPAR son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintéticos, formanheterodímeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir, aumentan o inhiben, la expresión de ciertosgenes. Existen PPAR alfa, beta y gamma y los fibratos se unen específicamente a los alfa.
La estimulación de los PPAR-alfa:
Lleva a un aumento de la producción de la LPL olipasa lipoprotéica, caso del Clofibrato.
Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3), que a su vez inhibe la lipasa lipoprotéica responsable de lahidrólisisintravascular de lostriglicéridos (TG). Los PPAR-alfa, por tanto, aumentan la actividad de la lipasa lipoprotéica, lo cual significa la disminución de triglicéridos en la sangre.
Los fibratos más modernos como el bezafibrato y el gemfibrozil reducen en general las lipoproteínas de baja densidad (LDL), al estimular no sólo la lipoproteínlipasa, sino que también lo hace con la lipasa hepática.[5]
El bezafibrato reduce los triglicéridos plasmáticos por disminuir la expresión de los genes relacionados con labeta oxidación de los ácidos grasos y por disminuir la expresión de los genes vinculados con la síntesis deapolipoproteína A-1 y A-2. Estos dos hechos están relacionados con el efecto protector cardiovascular de los fibratos.[6],[7]
Aumento de la síntesis de APO A1 y de la APO A2, en consecuencia, del colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL).[8]
Efectos extralipídicos: los fibratos reducen la expresión de laendotelina 1, que es un potente vasoconstrictor, lo que determina una mejoría de la función endotelial.[9] También por este mecanismo, los fibratos reducen la expresión decitoquinas, especialmente de la interleuquina 1(IL-1) y la interleuquina 6 (IL-6), de modo que también se podría atribuir a estos fármacos un efectoantiinflamatorio. Se sabe, además, que, mediante PPAR alfa, algunos fibratos pueden reducir la expresión delfibrinógeno; de esta manera podrían ejercer un efecto antitrombótico.[10],[11]
Algunos fibratos como el clofibrato, ya prácticamente en desuso, aumentan la excreción de colesterol por labilis, lo cual puede favorecer lalitogénesis.[12]
La representación esquemática del mecanismo de acción de los fibratos puede verse en el diagrama adjunto.
La importancia sanitaria de estas sustancias y el amplio mercado que poseen, hace de la investigación en nuevos hipolipemiantes una de las áreas deI+D más importantes de laindustria farmacéutica.Las nuevasmoléculas en diferentesfases de investigación que se están estudiando son:
2.-Inhibir la absorción de colesterol a nivel intestinal:[1],[14]
2.1.-Reducir la proteína microsomal transportadora de triglicéridos (MTP) y del ensamblaje de lasVLDL:
La proteína microsomal de transporte de triglicéridos (MTP), transfiere los triglicéridos hacia losquilomicrones y las VLDL nacientes. Como resultado de su inhibición, disminuyen los niveles plasmáticos de triglicéridos y la producción de LDL a partir de las VLDL. Sustancias de este grupo que se encuentran en investigación son:
BMS-201030
BMS-201038
BMS-200150
BMS-212122
BAY-139952
CP-467688
CP-319340
R-103757
GW-328713
2.2.-Inhibidores del ACAT:
Los inhibidores del acil-CoA-colesterol-O-aciltransferasa (ACAT), enzima localizada en el retículo endoplásmico rugoso y que cataliza la reesterificación del colesterol yácidos grasos de cadena larga en ésteres de coleserol, no son, en un sentido estricto, una nueva clase de reductores del colesterol. La ACAT-1, es una isoforma que se encuentra en diversos tejidos, incluidos losmacrófagos. La ACAT-2 se encuentra en el intestino y en el hígado, donde participa en la formación de los ésteres de colesterol. Hasta hace muy poco se consideraba que estos componentes actuaban inhibiendo laaciltransferasa intestinal reduciendo la absorción del colesterol o inhibiendo la aciltransferasa hepática, reduciendo, de ese modo, la secreción del apoB que contienen las lipoproteínas del hígado. Ahora, se les ha descubierto un nuevo mecanismo de acción. Evidencias de experimentaciones en animales indican que los ACAT inhibidores, como elavasimibe de Pfizer, tienen un efecto antiateromatoso adicional a sus propiedades como agente reductor del colesterol.
4.1.-Aumentando la síntesis: Las HDL eliminan el exceso de colesterol de las células, transportándolo hacia el hígado para eliminarlo porbilis. La reducción de los niveles de C-HDL se asocia a un aumento en la morbimortalidad cardiovascular y en los niveles de triglicéridos y partículas LDL pequeñas y densas, resistencia a la insulina, un estado proinflamatorio y protrombótico ehipertensión arterial. Por el contrario, los pacientes con hiperalfalipoproteinemia familiar, que cursa con elevaciones de C-HDL presentan una baja incidencia de cardiopatía isquémica y mayor longevidad. El C-HDL revierte la disfunción endotelial, estimula la producción deprostaciclina (que exhibe propiedadesantiagregantes,vasodilatadoras y antimitogénicas) e inhibe laapoptosis de las células endoteliales, la agregación plaquetaria y la oxidación de las LDL. Además, en pacientes con síndromes coronarios agudos, la administración i.v. semanal de Apo A-I Milano recombinante durante cinco semanas reduce el volumen de las placasateromatosas. Sustancias que actúan en este sentido serían:
CI-1027
Administración i.v. de HDL naciente o de Apo1
4.2.-Inhibiendo la CEPT (colesterol ester transfer protein):[17] Una posibilidad para aumentar los niveles de cHDL es inhibir laglicoproteína que transporta los ésteres de colesterol (CETP) desde las HDL a las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) que contienen apo-B. La disminución de CETP se asocia a un marcado aumento en los niveles plasmáticos de cHDL (> 89 mg/dL), mientras que en pacientes condiabetes tipo 2, el aumento de los niveles de CETP aumenta los eventos cardiovasculares y arteriosclerosis coronaria. La inhibición de la CETP conanticuerpos monoclonales, oligonucleótidos antisentido o fármacos (torcetrapib, JTT-705) aumenta los niveles de cHDL. Novartis, Pharmacia y Japan Tobacco están investigando los beneficios potenciales de aumentar el colesterol HDL como un nuevo acercamiento al tratamiento de las dislipemias, particularmente en individuos con niveles bajos de colesterol HDL. Datos preliminares en humanos han mostrado que el JTT 705 de Japan Tobacco administrado a dosis de 900 mg. al día durante dos semanas, han incrementado entre un 40-45% los niveles de colesterol HDL reduciendo un 15-20% el colesterol LDL.
Inhibidores CEPT en investigación
Sustancia.
Investigador.
SC 744
SC 795
JTT 705
CGS 25159
Pharmacia Corporation
Pharmacia Corporation
Japan Tobacco
Novartis
5.-Aumentar la expresión de las enzimas implicadas en el transporte reverso de colesterol, lo cual puede conseguirse activando:[1]
5.1.- La lecitina-colesterol acetiltransferasa (LCAT), que esterifica el grupo 3-β-hidroxi del colesterol en las HDL; el déficit familiar de LCAT cursa con hipertrigliceridemia y un déficit de HDL;
5.2.- Los receptores barredores localizados en los macrófagos (SR-AI) o en la membrana celular (SR-β1);
5.3.- La proteína ABC A1, que transloca el colesterol libre desde la cara interna a la externa de la membrana celular, desde donde pasa a las HDL;
5.4.- La lipoproteína lipasa, enzima que hidroliza las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones). La activación de esta enzima con NO-1886 reduce los niveles de triglicéridos, aumenta los de HDL-C y reduce las lesiones arterioscleróticas coronarias.
Fármacos que modifiquen la expresión de la LCAT, ABC-1, SR-AI, SR-B1 y ABCG1.
6.-Agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas:[1]
Combinan los efectos hipolipemiantes de los fibratos y de los hipoglucemiantes de la familia de las tiazolidindionas (glitazonas), lo que les convierte en fármacos de interés en pacientes hiperlipidémicos y diabéticos, sean o no hipertensos.
↑abcdTamargo, J.Nuevas aproximaciones para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares An R Acad Nac Farm. Vol. 71 (4), 905-947, 2005 Disponible on line en[1] Última visita el 20/10/2008
↑Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al.. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-80.
↑Frohlich ED.Promise of prevention and reversal of target organ involvement in hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001;2(Suppl 1):2–7.
↑ Kallen, J. et al.Structural basis for LFA-1 inhibition upon lovastatin binding to the CD11a I-domain. J Mol Biol 1999; 292, 1–9.
↑Illingworth DR. Lipid lowering drugs: an overview of indications and optimum therapeutic use. Drugs 1987;33:259-279.
↑ Steven M. Haffner,Secondary Prevention of Coronary Heart Disease. The Role of Fibric Acids. Circulation. 2000;102:2 Disponible en[3]
↑IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia.[4]Archivado el 17 de abril de 2009 enWayback Machine.
↑Actividad de las células que constituyen la capa más interna de los vasos sanguíneos, implicadas en numerosas reacciones físico-químicas
↑ Reducen la posibilidad de que el organismo forme untrombo a nivel sanguíneo
↑ Cuevas, A.Fármacos Hipolipemiantes: Estado Actual y Controversias. Medwave. Año 2, No. 10, Edición Noviembre 2002.
↑Report from the Committee of Principal Investigators.A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978;40:1069-1118.
↑Mc Kenney, J.M.Pharmacologic options for aggressive low-density lipoproteincholesterol lowering: benefits versus risks. Am. J. Cardiol. 96 (4A: 60E-66E).(2005)
↑Lima, J.; Fonollosa, V. y Chacón, P.Selective cholesterol absorption inhibition as a new prospect in treatment of hypercholesterolemia. Med. Clin.(Barc)(2005) 125: 16-23.
↑Dean, B.B.; Borenstein, J.E.; Henning, J.M. et al.Can change in HDL-cholesterol reduce cardiovascular risk? Am. Heart J. 147:966-976.(2004)
↑Toth, P.High-density lipoprotein and cardiovascular risk. (2004) Circulation 109:1809-1812.
↑Van der Steeg, W. A.; Kuivenhoven, J. A.; Klerkx, A. H. et al.:Role of CETP inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Curr. Opin. Lipidol. (2004) 15: 631-636.
Datos:Q955332
Multimedia:Hypolipidemic agents /Q955332