Hijo deErnasto de Sajonia y deIsabel de Baviera (hija deAlberto III Wittelsbach, Duque de Baviera). Soltero, tuvo cuatro hijos ilegítimos: tres varones (Federico von Jessen, Sebastián von Jessen, Jerónimo) y una mujer.
Convirtió aWittenberg en una capital representativa gracias a la construcción del palacio y su iglesia, y la fundación de la Universidad de Wittenberg (Universidad Martín Lutero) en 1502. Fue profesor en esta universidad el teólogoFelipe Melanchthon, asociado a Lutero en laReforma. Otros humanistas de Wittenberg en esa época fueronJohannes Bugenhagen (mentor de Lutero),Jorge Espalatino (educador del príncipe Juan Federico),Justus Jonas yLucas Cranach el Viejo, pintor de la corte.
Fue en la Universidad fundada por Federico III donde comenzóMartín Lutero sus estudios deTeología en 1508, obteniendo la graduación en 1509 y el doctorado en 1512.[cita requerida]
La venta deindulgencias fue el detonante para que Lutero clavara sus95 tesis en la puerta de la iglesia del castillo. Con su protesta contra las indulgencias, provocó una oleada de rebelión que pasó por toda Europa. Federico III, así comoJorge el duque de Sajonia-Meissen, prohibieron la venta de indulgencias en su territorio, venta que sí promovíaAlberto de Brandeburgo, arzobispo deMagdeburgo, quien buscaba agradar al papa para obtener también el título deArzobispo-Elector de Maguncia. El dinero obtenido se enviaba aRoma para la construcción de laBasílica de San Pedro. Frente a la creciente presión, Lutero se ve en la necesidad de precisar y explicar sus tesis en nuevos escritos. Lacuria reacciona: en Roma se inicia un proceso porherejía contra él en 1518. Sin embargo, el proceso queda suspendido en 1519, ya que después de la muerte deMaximiliano I, el país está ocupado en la elección de un nuevo emperador.[cita requerida]
Federico era candidato a la elección pero declinó el cargo y votó aCarlos de Habsburgo, quien finalmente saldría emperador como Carlos V y que reiniciaría la campaña contra Lutero y sus seguidores. Federico exige que Lutero no sea proscrito ni detenido sin ser antes escuchado. El rebelde recibe invitación a laDieta de Worms y se le asegurasalvoconducto. Una vez escuchado y fuera de Worms, Carlos V proscribe al reformador (Edicto de Worms). Para evitar que nadie mate a Lutero, Federico simula un secuestro el 4 de mayo, y le hace desaparecer. Lutero es llevado alcastillo de Wartburg cerca deEisenach. Federico actuó desde un segundo plano pero con él, Lutero y lareforma contaron con un leal protector, a pesar de que Federico seguía siendo fiel a ladoctrina católica y se formó su propia opinión después de hacer analizar los hechos por sus consejeros y sabios reconocidos, comoErasmo de Róterdam. Solo en sus últimos días admitió las tesis de Lutero, a quien nunca llegó a conocer en persona.[cita requerida]