Se hizo conocido para el público argentino desde sus 16 años, cuando fue uno de los protagonistas en la obtención delMundial sub-20 1997 disputada enMalasia, donde marcó un gol en la final que Argentina venció a Uruguay por 2-1.
En 1996, siendo parte de las inferiores de Argentinos Juniors, elReal Madrid se fija en él y lo ficha junto a su hermanoNicolás, gracias a la invocada patria potestad por parte de sus padres, para jugar en su filial, elReal Madrid "B". Allí logró el subcampeonato de grupo en latemporada 1997-98 de la Segunda División "B" aunque no llegó a lograr el ascenso de categoría.
En 2001 recaló aRiver Plate, donde fue campeón delTorneo Clausura 2002. Jugó 37 partidos y convirtió 12 goles. Cabe destacar que su juego por entonces, de características ofensivas y llegada al gol con regularidad, era muy diferente al que se le vio luego en Italia y España, donde asumió labores más defensivas.
En julio de 2004, Cambiasso firmó con elInter de Milán después de expirar su contrato con elReal Madrid en junio. Ayudó a ganar la Copa de Italia en su primera temporada con el Internazionale, jugando regularmente como un centrocampista defensivo, se asoció en medio con su colega argentino Juan Sebastián Verón. En Italia, se le conoció como uno de los jugadores destacados de la temporada 2004-05, junto conKaká.
Durante el partido de vuelta de la final de la Copa de Italia de 2006, Cambiasso marcó un impresionante gol, el primero del partido, para la victoria 3-1 sobre laAS Roma. El 9 de septiembre de 2006 marcó dos veces en el partido inaugural de la temporada, con el Inter derrotando a la Fiorentina 3-2. El 7 de noviembre de 2007, metió un gol para derrotar al CSKA Moscú 4-2 en la Liga de Campeones. El 23 de diciembre, Cambiasso anotó el gol del triunfo para el Inter en la remontada contra elAC Milan 2-1 en elDerby della Madonnina.
Cambiasso durante un entrenamiento con elInter de Milán en 2011
El 23 de marzo de 2009, fue anunciado que el Inter y Cambiasso habían llegado a un acuerdo sobre una renovación de contrato, extiende su contrato con el club hasta el 2014. Era muy importante en el título de laLiga de Campeones de la UEFA 2009-10, anotando el segundo gol de una victoria por 2-1 sobre elChelsea en San Siro, un resultado que finalmente ayudó alInternazionale a acceder a los cuartos de final. La final fue contra elBayern de Múnich el 22 de mayo de 2010, ganando el título por 2-0 con dos goles deDiego Milito. En un partido deLiga de Campeones contra elFC Twente el 24 de noviembre, Cambiasso anotó el único gol del partido. El 9 de enero de 2011, Cambiasso marca dos goles para la victoria del Inter frente alCatania por 2-1.
Cambiasso recibió la primera tarjeta roja de su carrera el 30 de marzo de 2013 por una entrada imprudente aSebastian Giovinco; fue suspendido un partido. El 22 de septiembre de 2013, Cambiasso anotó el sexto gol del Inter en su vapuleo por 7-0 al recién ascendidoSassuolo. Cuatro días más tarde, Cambiasso ayudó al Inter con un gol contra laFiorentina, anotando el primer gol en su victoria por 2-1.
Al final de la temporada 2013-14, Cambiasso dejó el Inter ya que su contrato expiró y no le ofrecieron una extensión. El entrenadorPiero Ausilio dijo "Esperó a que nuestra decisión hasta ahora y que debe ser agradeció, pero estoy convencido de que en su futuro tendrá un papel en el Inter".
El 28 de agosto de 2014, Cambiasso firmó un contrato de un año con el recién ascendidoLeicester City a laPremier League, en una transferencia libre, habiendo sido liberado por elInter tras la temporada 2013-14. En su primera entrevista después de unirse al club, Cambiasso mencionó la búsqueda desesperada del club hacia él y el atractivo fútbol de laPremier League como las razones por las que firmó. Fue convocado tres días después de la firma, en el empate 1–1 en elEstadio King Power contra elArsenal, aunque no jugó. Cambiasso hizo su debut para el Leicester el 13 de septiembre contra elStoke City, entrando en el descanso e impresionando en el triunfo 1−0, su primero de la temporada de liga. Su primer gol lo marcó en el empate transitorio 3-3 en la victoria local del Leicester sobre elManchester United por 5-3. Al término de la temporada fue elegido por los fanáticos del Leicester con el Premio al Jugador del Año.[2] Con la llegada deClaudio Ranieri al club le fue ofrecido un nuevo contrato; sin embargo, Cambiasso decidió rechazarlo, quedando como agente libre.[3]
En agosto de 2015 firmó con elOlympiacos griego por dos años.[4] Marcó su primer gol el 2 de diciembre en una victoria por 4-0 como visitante contra Panegialios en la fase de grupos de la Copa de Grecia. Marcó dos veces en 14 partidos de laSuperliga de Grecia, incluyendo el gol del empate en la victoria por 3-1 sobre el Panathinaikos en elderbi de los eternos enemigos, el 13 de marzo de 2016. Once días antes, en el partido de ida de semifinales de Copa de Grecia contra el PAOK, anotó en un triunfo por 2-1, partido que fue abandonado debido a la violencia de los fanáticos locales.
Renovó su contrato el 11 de julio de 2016. El 9 de marzo de 2017 regresó a la alineación titular tras el despido del entrenador del Olympiacos,Paulo Bento, ante elBeşiktaş en el partido de ida de la ronda de dieciseisavos de final de laUEFA Europa League, Allí marcó el gol del empate 1-1 y posteriormente fue nombrado Jugador del Partido.
El 8 de septiembre de 2017, Cambiasso anunció su retiro del fútbol profesional, dos meses después de que expirara su contrato con Olympiacos. El éxito de Cambiasso en los exámenes oficiales de entrenadores de la UEFA en Coverciano, que posteriormente le permitió asumir un puesto de asistente o de gerente sub-21 en el futuro, influyó en su decisión de retirarse del juego.
Cambiasso, durante un partido amistoso frente aPortugal en 2011
Cambiasso representó por primera vez a Argentina en los equipos juveniles, junto con sus compañerosJuan Román Riquelme,Pablo Aimar,Walter Samuel y otros. Jugó el campeonato mundial Sub-17 en Ecuador en 1995, obteniendo el tercer puesto, luego el Campeonato Mundial Juvenil de la FIFA de 1997, donde anotó el primer gol en la final siendo el jugador más joven del equipo y fue el capitán durante la siguiente edición de 1999.
Es, junto aDiego Armando Maradona yLionel Messi, los únicos argentinos en marcar goles en cuatro mundiales diferentes, teniendo en cuenta tanto los certámenes en selecciones juveniles como en la absoluta.
Sumadas ambas categorías, jugó con laselección de fútbol de Argentina en 74 ocasiones. Su debut como internacional absoluto se produjo el 20 de diciembre de 2000 en el partidoArgentina 2-0México.
Hizo su debut nacional en Argentina en 2000. Participó en laCopa Confederaciones de Alemania de 2005 con su selección nacional, un torneo en el que Argentina llegó a la final. Cambiasso marcó en ese torneo un gol espectacular de larga distancia contra Alemania, en un 2-2 de la primera ronda.
El 15 de mayo de 2006 fue convocado a la selección nacional de Argentina para la Copa del Mundo de 2006. El 16 de junio, coronó una jugada de 24 pases para marcar el segundo gol en la victoria por 6-0 sobre Serbia y Montenegro en primera fase. En el partido de cuartos de final contra Alemania, el 30 de junio de 2006, el partido terminó en penaltis, donde Cambiasso falló el suyo, Argentina perdió 4-2 y Alemania avanzó a la semifinal.
Al año siguiente, representó a su país en la Copa América 2007, donde Argentina llegó a la final, perdiendo frente a Brasil.
Desde queDiego Maradona asumió como entrenador de Argentina, Cambiasso solo fue convocado una vez a la selección nacional -para un partido amistoso en 2009 contra España- pese a seguir desempeñando un papel vital para elInter en su temporada de triple corona, y reafirmando su condición como uno de los mejores mediocampistas centrales de Europa. El 12 de mayo de 2010, Cambiasso y su compañero de equipo del Inter,Javier Zanetti fueron polémicamente excluidos de la selección preliminar de 30 jugadores para la Copa del Mundo 2010.
El 20 de agosto de 2010, el nuevo entrenador de Argentina,Sergio Batista, volvió a convocar a Cambiasso a la selección nacional para el amistoso contra el recién coronado campeón mundial España. Argentina le dio a España su primera derrota desde que se convirtió en campeona del mundo dos meses antes, en una contundente victoria por 4-1 en un amistoso en el Estadio Monumental de Buenos Aires. Cambiasso también jugó para Argentina en la Copa América 2011 en su tierra natal, donde fueron eliminados por el eventual campeón Uruguay, en los penaltis, en los cuartos de final.