Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos, así como el agente reductornicotinamida adenina (NADH) que se utiliza en numerosas reacciones bioquímicas. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que es uno de los primeros componentes establecidos delmetabolismo celular y señala un origenabiogénico.[3][4]
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchasbiomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una víaanfibólica, es decir,catabólica yanabólica al mismo tiempo.
El nombre de esta vía metabólica se deriva delácido cítrico (un tipo de ácido tricarboxílico) que se consume y luego se regenera por esta secuencia de reacciones para completar el ciclo, o también conocido como ciclo de Krebs ya que fue descubierto por el alemánHans Adolf Krebs, quien obtuvo elPremio Nobelde Fisiología o Medicina en 1953, junto conFritz Lipmann.
Muchos de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación deAlbert Szent-Györgyi, por la que recibió elPremio Nobel de Medicina o Fisiología en 1937, específicamente por sus descubrimientos relacionados con elácido fumárico, un componente clave de esta ruta metabólica.[5] El ciclo del ácido cítrico fue finalmente identificado en 1937 porHans Adolf Krebs, en la universidad de Sheffield, por lo que recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1953.[6]
Los componentes del ciclo se derivaron de bacterias anaerobias, y el mismo ciclo posiblemente ha evolucionado más de una vez.[7] Teóricamente, hay varias alternativas al ciclo del ácido cítrico, sin embargo, este ciclo parece ser el más eficiente. Si varias alternativas del ciclo de Krebs habían evolucionado independientemente, todas parecen haber convergido en esta ruta.[8][9]
El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica clave que unifica el metabolismo de los glúcidos, las grasas y las proteínas. Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por 8enzimas que oxidan completamente elacetilo, en forma de acetil-CoA, y se liberan dos moléculas por cada una, de dióxido de carbono y agua. A través del catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce un acetilo de producto orgánico de dos carbonos en forma de acetil-CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) en tres de NAD+ reducido (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) en una de FADH2, y un equivalente deguanosina difosfato (GDP) yfosfato inorgánico (Pi) en una de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 generados por el ciclo del ácido cítrico son a su vez utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar trifosfato de adenosina rico en energía (ATP).
Una de las fuentes primarias de acetil-CoA es la descomposición de azúcares por glucólisis que producenácido pirúvico que a su vez es descarboxilado por la enzimapiruvato deshidrogenasa que genera acetil-CoA.
Acetil-CoA
El producto de esta reacción, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del ácido cítrico.
El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (ácido oxaloacético/oxalacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).
El citrato pasa entonces por una serie de transformaciones químicas, perdiendo dos gruposcarboxilo como CO2. Los carbonos perdidos como CO2 se originan de lo que fue oxaloacetato, no directamente de acetil-CoA. Los carbonos donados por acetil-CoA se convierten en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbono después de la primera vuelta del ciclo de ácido cítrico. La pérdida de los carbonos donados con acetil-CoA como CO2 requiere varias vueltas del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del ácido cítrico en el anabolismo, pueden no perderse, ya que muchos intermedios del ciclo TCA también se utilizan como precursores de la biosíntesis de otras moléculas.[10]
La mayor parte de la energía disponible por los pasos oxidativos del ciclo se transfiere como electrones ricos en energía a NAD+, formando NADH. Para cada grupo acetilo que entra en el ciclo del ácido cítrico, se producen tres moléculas de NADH.
Los electrones también son transferidos al aceptor de electronescoenzima Q, formando QH2.
Al final de cada ciclo, el oxaloacetato de cuatro carbonos ha sido regenerado, y el ciclo continúa.
El acetil-CoA es el principal precursor del ciclo. Elácido cítrico (6 carbonos) o citrato se obtiene en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula deoxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-coA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP +2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA sonoxidados a CO2, y la energía que tenía acumulada es liberada en forma de energía química:GTP y poder reductor (electrones de alto potencial):NADH yFADH2. NADH y FADH2 soncoenzimas (moléculas que se unen a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poderreductor para su conversión en energía química en lafosforilación oxidativa.
El FADH2 de lasuccinato deshidrogenasa (complejo II de lacadena transportadora de electrones), al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamentein situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
El acetil-CoA (2 carbonos) reacciona con una molécula deoxaloacetato (4carbonos) para formarcitrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
A través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-coA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando se oxide en lacadena respiratoria, originará 3 moléculas de ATP (3 x 3 = 9), mientras que el FADH2 dará lugar a 2 ATP. Por tanto, 11 ATP + 1 GTP = 12 Nucleótidos energéticos por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada molécula deglucosa produce (víaglucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 22 ATP (por los 6 NADH + 6H+, 2 FADH2); total 24 Nucleótidos energéticos.
Muchas de lasenzimas del ciclo de Krebs son reguladas porretroalimentación negativa (feedback), por uniónalostérica delATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas, se incluye el complejo de lapiruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato (mediante unareacción irreversible), procedente de laglucólisis o delcatabolismo deaminoácidos gluncogénicos (es decir, los 20 aminoácidos estándar exceptuandolisina yleucina). Esta enzima es regulada por inhibición, producto del NADH y acetil-CoA, y modificación covalente de la enzima por fosforilación.[11] También las enzimascitrato sintasa,isocitrato deshidrogenasa yα-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, soninhibidas por altas concentraciones deATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.
Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel depoder reductor de la célula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibición competitiva por producto (porNADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
El rendimiento teórico máximo de ATP a través la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, ciclo del ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa es treinta y ocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y dos ATP por FADH2). En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH en la glucólisis, que se produce en el citoplasma. El transporte de estos dos equivalentes en la mitocondria consume dos equivalentes de ATP, reduciendo de este modo la producción neta de ATP a treinta y seis. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de laATP sintasa/bomba de protones normalmente reduce la producción de ATP a partir de NADH y FADH2 por debajo del rendimiento máximo teórico.[12] Los rendimientos observados son, por lo tanto, más cercanos a ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2, reduciendo aún más la producción total neta de ATP a aproximadamente treinta.[13] La evaluación del rendimiento total de ATP con recientemente revisado relaciones de protones a ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa.[14]
Principales vías que convergen en el ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs es una vía metabólica central en la que convergen otras, tanto anabólicas como catabólicas. Ingresan al ciclo por diferentesmetabolitos:
Gluconeogénesis (por acción de la enzima málica o malato deshidrogenasa dependiente de NADP+; esta enzima convierte elpiruvato en malato empleando NADPH, CO2 y H2O).
↑Gest H (1987). "Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". Biochem. Soc. Symp. 54: 3–16. PMID3332996
↑Meléndez-Hevia E, Waddell TG, Cascante M (September 1996). "The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution". J. Mol. Evol. 43 (3): 293–303. doi:10.1007/BF02338838. PMID8703096
↑Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). "Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems". Bull. Math. Biol. 63 (1): 21–55. doi:10.1006/bulm.2000.0197. PMID11146883
↑Wolfe RR, Jahoor F (February 1990). "Recovery of labeled CO2 during the infusion of C-1- vs C-2-labeled acetate: implications for tracer studies of substrate oxidation". Am. J. Clin. Nutr. 51 (2): 248–52. PMID2106256
↑«ENZIMAS».La vida con ciencia. Consultado el 6 de febrero de 2021.
