| Dominio caspasa | ||
|---|---|---|
 Estructura de la enzima covertidora de interleucina 1 beta.[1] | ||
| Identificadores | ||
| Símbolo | Peptidasa C14 | |
| Pfam | PF00656 | |
| InterPro | IPR002398 | |
| PROSITE | PS50208 | |
| SCOP | 1ice | |
Lascaspasas son una familia deenzimas perteneciente al grupo de lascisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo decisteína que media la ruptura de otras proteínas.[2] En el caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo deaspartato de lo que deriva su nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son mediadores esenciales de los procesos deapoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los procesos morfogenéticos del desarrollo embrionario. Algunas caspasas también están implicadas en procesos de maduración proteica como en el caso de mediadores del sistema inmune del tipo de lainterleucinas. Por estos motivos, fallos en los procesos mediados por caspasas son algunos de los principales responsables del desarrollo detumores yenfermedades autoinmunes, así como una excesiva activación se cree vinculada con enfermedades como elAlzheimer.
La familia de las caspasas está compuesta por 16 proteínas de las que 13 se corresponderían con proteínas humanas. La primera en descubrirse fue la enzima convertidora de interleucina-1-b (ICE), conocida desde entonces como caspasa-1 y responsable de la maduración de la pro-interleucina-1-b a su forma pro-inflamatoria y biológicamente activa. La importancia de las caspasas como responsables de los procesos de apoptosis fue establecida porRobert Horvitz y colaboradores al encontrar que el producto del genced-3, una cisteín-proteasa análoga de ICE, estaba implicado en los procesos de muerte celular durante el desarrollo deC. elegans. Estudios posteriores permitieron clasificar el resto de la familia de las caspasas en función de su orden de descubrimiento y filogenéticamente en dos grupos, elgrupo inflamatorio que estaría formado por los homólogos de ICE como la caspasa-11, y elgrupo apoptótico, formado por las relacionadas conced-3 como las caspasas-3 y -7. Aunque ambos grupos presentan similitudes en cuanto a la especificidad de sustrato, el primero mediaría la maduración decitocinas pro-inflamatorias y el segundo el procesamiento de productos que desencadenarían cambios celulares incluyendo degradación delADN, condensación decromatina y desintegración de la membrana plasmática.
Las caspasas contienen tres dominios: un prodominio N-terminal, una subunidad grande (p20) que contiene el centro activo con cisteína dentro de un motivo conservado QACXG, y una subunidad pequeña (p10) en el C-terminal. Las caspasas son unas de las proteasas más específicas con un requerimiento inusual y absoluto de cortar después de un residuo de ácido aspártico (Asp). El prodominio y la subunidad grande están separados por un lugar de corte con Asp, y la subunidad grande está separada de la pequeña por uno o dos motivos de este tipo. La presencia de Asp en los motivos de corte para la maduración es consistente con la habilidad de las caspasas de autoactivarse o de ser activadas por otras caspasas como parte de una cascada de amplificación.
Aparte de clasificarse por sufilogenia y función general, las caspasas se pueden clasificar en dos tipos según su función en las diversas cascadas de señalización intracelular en las que median:caspasas iniciadoras ycaspasas efectoras. Las caspasas iniciadoras como las caspasas-8 y -9[3] procesan las formas inactivas de las caspasas efectoras como las caspasas-3 y -7, activándolas. Las caspasas efectoras una vez activadas procesan a su vez otros sustratos proteicos que mediarán en las distintas vías de apoptosis. La iniciación de estas reacciones en cascada está regulada por inhibidores de caspasas.
Como ya se ha comentado, las caspasas están reguladas a nivel postraduccional, asegurando así que puedan ser activadas rápidamente. En un primer momento son sintetizadas comozimógenos inactivos (pro-caspasas) con su estructura clásica consistente en un prodominio, una subunidad pequeña y una subunidad grande. Las caspasas iniciadoras poseen un prodominio mayor que las caspasas efectoras que contiene dominios como los de reclutamiento y activación de caspasas (CARD) en el caso de caspasa-2 o caspasa-9 (verApaf-1) o efectores de muerte celular (DED) en el caso de caspasa-8 y -10, que le permite interactuar con otras moléculas que regulan su activación. Estas moléculas responden a estímulos, ocasionando el agrupamiento de las caspasas iniciadoras, lo que les permite autoactivarse y así proceder a activar a las caspasas efectoras. En todos los casos estudiados, la enzima madura es un heterotetrámero que contiene dos heterodímeros p20/p10 y dos centros activos. Existen tres mecanismos generales de activación de caspasas:
En resumen, las caspasas efectoras se activan proteolíticamente por otras caspasas mientras que las caspasas iniciadoras son activadas por interacciones reguladas proteína-proteína. La cascada de caspasas puede ser activada por lagranzima B liberada por loslinfocitos T citotóxicos (CD8+) y que activa las caspasas-3 y -7, por receptores de muerte celular como Fas, TRAIL o TNF que activan las caspasas-8 y -10 o por el apoptosoma, regulado por la familiaBcl-2 y el citocromo c que activa la caspasa-9.[5] Una vez activada esta cascada, procesos de retroalimentación positiva aseguran que la célula inevitablemente sufrirá apoptosis. Por ejemplo, la caspasa-9 activada por el apoptosoma procesa y activa la caspasa-3 que, además de procesar sus proteínas diana, procesa a la propia caspasa-9, aumentando la concentración de su forma activa.
Algunas de las dianas finales de las caspasas incluyen las láminas nucleares, el sistema de fragmentación de ADN ICAD/DFF45, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la kinasa PAK2. La contribución exacta de las diferentes caspasas y el procesamiento de sus respectivas dianas a la apoptosis es todavía incierta. Sin embargo, sí se sabe que la inactivación del complejo ICAD/DFF45 mediada por caspasas permite a la proteína CAD entrar en el núcleo y fragmentar el ADN, originando la característica "escalera de ADN" que se observa en células apoptóticas.
|número-autores= (ayuda)