La principal función biológica en la que participa el ARN es dirigir las etapas intermedias de lasíntesis proteica. ElADN contiene la información para la síntesis de las proteínas necesarias para el desarrollo y funcionamiento de la célula. Esta información es transferida alARN mensajero (ARNm) en latranscripción del ADN; posteriormente se produce latraducción del ARNm, donde elARN transferente (ARNt) envíaaminoácidos hasta el ARN ribosómico (ARNr), el cualenlaza los aminoácidos y construye las proteínas.[5] El ARN también participa en otras funciones esenciales como la regulación de laexpresión génica (ej.:ARN largo no codificante (ARNlnc) o elARN pequeño de interferencia (ARNpi)) y la modificación post-transcripcional del ARNm (ej.: ARN pequeño nuclear).
Losácidos nucleicos fueron descubiertos en 1867 porFriedrich Miescher, que los llamónucleína, ya que los aisló delnúcleo celular.[6] Más tarde, se comprobó que las células procariotas, que carecen de núcleo, también contenían ácidos nucleicos. El papel del ARN en la síntesis de proteínas fue sospechado en 1939.[7]Severo Ochoa ganó elPremio Nobel de Medicina en 1959 tras descubrir cómo se sintetizaba el ARN.[8]
En 1990 se descubrió en laPetunia que genes introducidos pueden silenciar genes similares de la misma planta, lo que condujo al descubrimiento delARN interferente.[13][14] Aproximadamente al mismo tiempo se hallaron losmicro-ARN, pequeñas moléculas de 22 nucleótidos que tenían algún papel en eldesarrollo deCaenorhabditis elegans.[15] El descubrimiento de ARN que regulan laexpresión génica ha permitido el desarrollo de medicamentos hechos de ARN, como losARN pequeños de interferencia que silencian genes.[16]
En el año 2023 se tiene comprobado que las moléculas de ARN fueron la primera forma devida propiamente dicha en habitar el planeta Tierra (Hipótesis del mundo de ARN).
Estructura química del ARN.Comparación entreARN yADN.
Como el ADN, el ARN está formado por una cadena demonómeros repetitivos llamados nucleótidos. Los nucleótidos se unen uno tras otro mediante enlacesfosfodiéster cargados negativamente.
Cada nucleótido está formado por tres componentes:
Los carbonos de la ribosa se numeran de 1' a 5' en sentido horario. Labase nitrogenada se une al carbono 1'; el grupo fosfato se une al carbono 5' y al carbono 3' de la ribosa del siguiente nucleótido. El pico tiene una carga negativa apH fisiológico lo que confiere al ARN carácterpolianiónico. Las basespúricas (adenina y guanina) pueden formarpuentes de hidrógeno con laspirimidínicas (uracilo y citosina) según el esquema C=G y A=U.[17] Además, son posibles otras interacciones, como elapilamiento de bases[18] otetrabucles con apareamientos G=A.[17]Muchos ARN contienen además de los nucleótidos habituales, nucleótidos modificados, que se originan por transformación de los nucleótidos típicos; son característicos de losARN de transferencia (ARNt) y elARN ribosómico (ARNr); también se encuentran nucleótidosmetilados en elARN mensajero eucariótico.[19]
La interacción por puentes de hidrógeno descrita por Watson y Crick[20] forma pares de bases entre una purina y una pirimidina. A este patrón se le conoce comoapareamiento Watson y Crick. En este, la adenina se aparea con el uracilo (timina, en ADN) y la citosina con la guanina. Sin embargo, en el ARN se presentan muchas otras formas de apareamiento, de las cuales la más ubicua es elapareamiento wobble (tambiénapareamiento por balanceo o apareamiento titubeante) para la pareja G-U. Este fue propuesto por primera vez por Crick para explicar el apareamiento codón-anticodón en los ARNt y ha sido confirmado en casi todas las clases de ARN en los tres dominios filogenéticos.[21]
Se refiere a la secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ARN. Los siguientes niveles estructurales (estructura secundaria, terciaria) son consecuencia de la estructura primaria. Además, la secuencia misma puede ser información funcional; esta puede traducirse para sintetizar proteínas (en el caso del ARNm) o funcionar como región de reconocimiento, región catalítica, entre otras.
Estructura secundaria de ARN de transferencia: tRNAPhe deS. cerevisiae.
El ARN se pliega como resultado de la presencia de regiones cortas con apareamiento intramolecular de bases, es decir, pares de bases formados por secuencias complementarias más o menos distantes dentro de la misma hebra. La estructura secundaria se refiere, entonces, a las relaciones de apareamiento de bases: «El término ‘estructura secundaria’ denota cualquier patrón plano de contactos por apareamiento de bases. Es un concepto topológico y no debe ser confundido con algún tipo de estructura bidimensional».[22] La estructura secundaria puede ser descrita a partir demotivos estructurales que se suelen clasificar de la siguiente manera:
Región incluida en una hélice en donde las bases no están apareadas.
Bucle en horquilla
(tallo y bucle, hairpin loop)
Estructura en donde regiones cercanas de bases complementarias se aparean, separadas por una región no apareada que permite que la secuencia se doble para formar una hélice.
Bucle interno
(internal loop)
Estructura en donde hay regiones no apareadas en ambos lados de la hebra. Puede ser simétrico o asimétrico.
Protuberancia
(buldge)
Estructura en donde hay una región no apareada en un solo lado de la hebra.
Representación gráfica 3D del complejo CRISPR/Cas9
Bucle múltiple
(helical junction)
Región en donde se juntan múltiples hélices.
Pseudonudo
Variación de bucle en donde solo una parte del bucle sí está apareada. El pseudonudo más simple consiste de una región libre del ARN apareada con un bucle.
La estructura terciaria es el resultado de las interacciones en el espacio entre los átomos que conforman la molécula. Algunas interacciones de este tipo incluyen el apilamiento de bases y los apareamientos de bases distintos a los propuestos por Watson y Crick, como el apareamiento Hoogsteen, los apareamientos triples y los zíperes de ribosa.
A diferencia del ADN las moléculas de ARN suelen ser de cadena simple y no formanhélices dobles extensas, no obstante, en las regiones con bases apareadas sí forma hélices como motivo estructural terciario. Una importante característica estructural del ARN que lo distingue del ADN es la presencia de un grupohidroxil en posición 2' de la ribosa, que causa que las dobles hélices de ARN adopten una conformaciónA, en vez de la conformaciónB que es la más común en el ADN.[24] Estahélice A tiene un surco mayor muy profundo y estrecho y un surco menor amplio y superficial.[25] Una segunda consecuencia de la presencia de dicho hidroxilo es que los enlaces fosfodiéster del ARN de las regiones en que no se forma hélice doble son más susceptibles dehidrólisis química que los del ADN; los enlaces fosfodiéster del ARN se hidrolizan rápidamente en disoluciónalcalina, mientras que los enlaces del ADN son estables.[26] La vida media de las moléculas de ARN es mucho más corta que las del ADN, de unos minutos en algunos ARN bacterianos o de unos días en los ARNt humanos.[19]
La biosíntesis de ARN está catalizada normalmente por laenzimaARN polimerasa que usa una hebra deADN como molde, proceso conocido con el nombre detranscripción. Por tanto, todos los ARN celulares provienen de copias degenes presentes en elADN.
La transcripción comienza con el reconocimiento por parte de la enzima de unpromotor, una secuencia característica de nucleótidos en el ADN situada antes del segmento que va a transcribirse; la hélice doble delADN es abierta por la actividadhelicasa de la propia enzima. A continuación, laARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra deADN en sentido 3' → 5', sintetizando una molécula complementaria de ARN; este proceso se conoce como elongación, y el crecimiento de la molécula de ARN se produce en sentido 5' → 3'. La secuencia de nucleótidos del ADN determina también dónde acaba la síntesis del ARN, gracias a que posee secuencias características que la ARN polimerasa reconoce como señales de terminación.[27]
Tras la transcripción, la mayoría de los ARN son modificados porenzimas. Por ejemplo, al pre-ARN mensajero eucariota recién transcrito se le añade un nucleótido de guanina modificado (7-Metilguanosina) en el extremo 5' por medio de un puente de trifosfato formando un enlace 5'→ 5' único, también conocido como «capucha» o «caperuza», y una larga secuencia de nucleótidos de adenina en el extremo 3' (cola poli-A); posteriormente se le eliminan losintrones (segmentos no codificantes) en un proceso conocido comoempalme o ayuste.
En virus, hay también variasARN polimerasas ARN-dependientes que usan ARN como molde para la síntesis de nuevas moléculas de ARN. Por ejemplo, varios virus ARN, como lospoliovirus, usan este tipo de enzimas para replicar sugenoma.[28][29]
La principal función del ARN es dirigir la síntesis de proteínas, a partir de la información obtenida del ADN. Las clases de ARN, según la fase, son los siguientes:
ARNm, transmite la información del ADN, para la síntesis de proteínas.Se localizar inicialmente en el núcleo, donde se asocia a proteínas, para luego pasar al citoplasma.
ARNt, transportan aminoácidos para la síntesis de proteínas.
ARNn, se fragmenta en los distintos ARNr
ARNr, se ubica en losribosomas y ayuda a leer los ARNm y catalizar la síntesis de proteínas.
ElARN mensajero (ARNm) es el tipo de ARN que lleva la información del ADN a losribosomas, el lugar de la síntesis de proteínas. La secuencia de nucleótidos del ARNm determina la secuencia deaminoácidos de laproteína.[30] Por ello, el ARNm es denominado ARN codificante.
No obstante, muchos ARN no codifican proteínas, y reciben el nombre deARN no codificantes; se originan a partir degenes propios (genes ARN), o son los intrones rechazados durante el proceso de empalme o ayuste. Son ARN no codificantes elARN de transferencia (ARNt) y elARN ribosómico (ARNr), que son elementos fundamentales en el proceso detraducción, y diversos tipos de ARN reguladores.[31]
ElARN mensajero (ARNm) es el que lleva la información sobre la secuencia deaminoácidos de laproteína desde elADN, lugar en que está inscrita, hasta elribosoma, lugar en que se sintetizan las proteínas de lacélula. Es por lo tanto, una molécula intermediaria entre el ADN y la proteína, y el apelativo de «mensajero», es del todo descriptivo. En loseucariotas, el ARNm se sintetiza en elnucleoplasma delnúcleo celular y donde es procesado antes de acceder alcitosol, donde se hallan los ribosomas, a través de los poros de laenvoltura nuclear.
LosARN de transferencia (ARNt) son cortos polímeros de unos 80 nucleótidos, que transfiere un aminoácido específico alpolipéptido en crecimiento; se unen a lugares específicos del ribosoma durante la traducción. Tienen un sitio específico para la fijación delaminoácido (extremo 3') y unanticodón formado por un triplete de nucleótidos que se une alcodón complementario del ARNm mediante puentes de hidrógeno.[31] Estos ARNt, al igual que otros tipos de ARN, pueden ser modificados post-transcripcionalmente por enzimas. La modificación de alguna de sus bases es crucial para la descodificación de ARNm y para mantener la estructura tridimensional del ARNt.[34]
ElARN ribosómico (ARNr) se halla combinado con proteínas para formar los ribosomas, donde representa unas 2/3 partes de los mismos. En procariotas, la subunidad mayor del ribosoma contiene dos moléculas de ARNr y la subunidad menor, una. En los eucariotas, la subunidad mayor contiene tres moléculas de ARNr y la menor, una. En ambos casos, sobre el armazón constituido por los ARNm se asocian proteínas específicas. El ARNr es muy abundante y representa el 80 % del ARN hallado en elcitoplasma de las células eucariotas.[35] Los ARN ribosómicos son el componente catalítico de los ribosomas; se encargan de crear los enlaces peptídicos entre los aminoácidos del polipéptido en formación durante la síntesis de proteínas; actúan, pues, comoribozimas.
LosARN interferentes (ARNi) son moléculas de ARN que suprimen la expresión de genes específicos mediante mecanismos conocidos globalmente comoribointerferencia o interferencia por ARN. Los ARN interferentes son moléculas pequeñas (de 20 a 25 nucléotidos) que se generan por fragmentación de precursores más largos. Se pueden clasificar en tres grandes grupos:[36]
Losmicro-ARN (miARN) son cadenas cortas de 21 o 22 nucleótidos hallados en células eucariotas que se generan a partir de precursores específicos codificados en elgenoma. Al transcribirse, se pliegan en horquillas intramoleculares y luego se unen a enzimas formando un complejo efector que puede bloquear la traducción del ARNm o acelerar su degradación comenzando por la eliminación enzimática de la cola poli A.[37][38]
Los ARN interferentes pequeños (ARNpi osiARN), formados por 20-25 nucleótidos, se producen con frecuencia por rotura de ARNvíricos, pero pueden ser también de origen endógeno.[39][40] Tras la transcripción se ensambla en un complejo proteico denominado RISC (RNA-induced silencing complex) que identifica el ARNm complementario que es cortado en dos mitades que son degradadas por la maquinaria celular, bloquean así la expresión del gen.[41][42][43]
LosARN asociados a Piwi[44] son cadenas de 29-30 nucleótidos, propias deanimales; se generan a partir de precursores largos monocatenarios (formados por una sola cadena), en un proceso que es independiente deDrosha yDicer. Estos ARN pequeños se asocian con una subfamilia de las proteínas "Argonauta" denominada proteínasPiwi. Son activos las células de lalínea germinal; se cree que son un sistema defensivo contra lostransposones y que juegan algún papel en lagametogénesis.[45][46]
Un ARNantisentido es la hebra complementaria (no codificadora) de un hebra ARNm (codificadora). La mayoría inhiben genes, pero unos pocos activan la transcripción.[47] El ARN antisentido se aparea con su ARNm complementario formando una molécula de hebra doble que no puede traducirse y es degradada enzimáticamente.[48] La introducción de untransgen codificante para un ARNm antisentido es una técnica usada para bloquear la expresión de un gen de interés. Un mARN antisentido marcado radioactivamente puede usarse para mostrar el nivel de transcripción de genes en varios tipos de células. Algunos tipos estructurales antisentidos son experimentales, ya que se usan comoterapia antisentido.
MuchosARN largos no codificantes (ARNnc largo) regulan la expresión génica en eucariotas;[49] uno de ellos es elXist que recubre uno de los doscromosomas X en las hembras de losmamíferos inactivándolo (corpúsculo de Barr).[50]Diversos estudios revelan que es activo a bajos niveles. En determinadas poblaciones celulares, una cuarta parte de los genes que codifican paraproteínas y el 80 % de los lncRNA detectados en elgenoma humano están presentes en una o ninguna copia por célula, ya que existe una restricción en determinados ARN.[51]
Uninterruptor molecular o ribointerruptor es una parte del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) al cual pueden unirse pequeñas moléculas que afectan la actividad del gen.[52][53][54] Por tanto, un ARNm que contenga un interruptor molecular está directamente implicado en la regulación de su propia actividad que depende de la presencia o ausencia de la molécula señalizadora. Tales ribointerruptores se hallan en la región no traducida 5' (5'-UTR), situada antes del codón de inicio (AUG), y/o en la región no traducida 3' (3'-UTR), también llamada secuencia de arrastre,[19] situada entre el codón de terminación (UAG, UAA o UGA) y la cola poli A.[54]
El ARN puede actuar comobiocatalizador. Ciertos ARN se asocian a proteínas formandoribonucleoproteínas y se ha comprobado que es la subunidad de ARN la que lleva a cabo las reacciones catalíticas; estos ARN realizan las reaccionesin vitro en ausencia de proteína. Se conocen cinco tipos de ribozimas; tres de ellos llevan a cabo reacciones de automodificación, como eliminación deintrones o autocorte, mientras que los otros (ribonucleasa P y ARN ribosómico) actúan sobre substratos distintos.[19] Así, la ribonucleasa P corta un ARN precursor en moléculas de ARNt,[55] mientras que el ARN ribosómico realiza elenlace peptídico durante la síntesis proteica ribosómica.
LosARN pequeños nucleolares (ARNpno), hallados en elnucléolo y en loscuerpos de Cajal, dirigen la modificación de nucleótidos de otros ARN;[31] el proceso consiste en transformar alguna de las cuatro bases nitrogenadas típicas (A, C, U, G) en otras. Los ARNpno se asocian con enzimas y los guían apareándose con secuencias específicas del ARN al que modificarán. Los ARNr y los ARNt contienen muchos nucleótidos modificados.[58][59]
Lamitocondrias tienen su propio aparato de síntesis proteica, que incluye ARNr (en los ribosomas), ARNt y ARNm.LosARN mitocondriales (ARNmt o mtARN) representan el 4 % del ARN celular total. Son transcritos por unaARN polimerasa mitocondrial específica.[19]
El ADN es la molécula portadora de la información genética en todos los organismos celulares, pero, al igual que el ADN, el ARN puede guardar información genética.
Losvirus ARN carecen por completo de ADN y su genoma está formado por ARN, el cual codifica las proteínas del virus, como las de lacápside y algunos enzimas. Dichos enzimas realizan lareplicación del genoma vírico.
Los «viroides» son otro tipo depatógenos que consisten exclusivamente en una molécula de ARN que no codifica ninguna proteína y que es replicado por la polimerasa de una célula vegetalhospedadora.[60]
Los virus de transcripción inversa replican sus genomas mediante latranscripción inversa de copias de ADN de su ARN; Estas copias de ADN luego se transcriben a nuevo ARN. Losretrotransposones también se propagan copiando ADN y ARN entre sí,[61] y latelomerasa contiene un ARN que se utiliza como plantilla para construir los extremos de los cromosomaseucarióticos.[62]
El ARN bicatenario (en inglésDouble-stranded RNA, abreviadamente dsRNA) es un ARN con dos cadenas complementarias, similar al ADN, que se encuentra en todas las células, pero con la sustitución de la timina por uracilo y la adición de un átomo de oxígeno. El dsRNA forma el material genético de algunos virus (virus de ARN bicatenario). El ARN bicatenario, como el ARN viral o elARNip, puede desencadenar la interferencia del ARN en eucariotas, así como la respuesta alinterferón en los vertebrados.[63][64][65][66] En los eucariotas, el ARN bicatenario (ARNds) desempeña un papel en la activación del sistema inmunológico innato contra infecciones virales.[67]
A finales de la década de 1970, se demostró que existe una forma de ARN monocatenaria cerrada covalentemente, es decir, circular, expresada en todo el reino animal y vegetal.[68] Se cree que los circRNA surgen a través de una reacción de "empalme hacia atrás" en la que elespliceosoma une un aceptor 3' aguas arriba a un sitio de empalme donante 5' aguas abajo. Hasta ahora, la función de los circRNA se desconoce en gran medida, aunque en algunos ejemplos se ha demostrado una actividad esponjante de microRNA.
La hipótesis del mundo de ARN propone que el ARN fue el primer ácido nucleico que apareció en la Tierra precediendo posteriormente al ADN y a su vez estos ácidos nucleicos junto conproteínas al unirse conliposomas formados espontáneamente originarían las primeras células. Se basa en la comprobación de que el ARN puede contener información genética, de un modo análogo a como lo hace el ADN, y que algunos tipos son capaces de llevar a cabo reacciones metabólicas, como autocorte o formación de enlaces peptídicos.
Durante años se especuló en qué fue primero, el ADN o las enzimas, ya que las enzimas se sintetizan a partir del ADN y la síntesis de ADN es llevada a cabo por enzimas. Si se supone que las primeras formas de vida usaron el ARN tanto para almacenar su información genética como realizar su metabolismo, se supera este escollo. Experimentos con los ribozimas básicos, como elARN viralQ-beta, han demostrado que las estructuras de ARN autorreplicantes sencillas pueden resistir incluso a fuertes presiones selectivas (como los terminadores de cadena dequiralidad opuesta).[69]
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