Li estis filo de Domènec de Borja, sinjoro de Canals. Li apartenis al familio de la malalta nobelaro Valencilanda, kiu akiris pli altan rangon apogante la reĝon Petron la 3-an dum la Milito de la Unio. Li doktoriĝis pri juro interna kaj kanona en Lleida. En tiu urbo li estis katedrulo pri teologio kaj kanoniko de la katedralo. Li estis konsilanto de la reĝo Alfonso la 3-a de la Kataluna-Aragona Konfederacio, prezidanto de la konsilio de sankta Klara, en Napolo, kaj reĝa ambasadoro en la konsilio de Konstanco.
En 1429 li akiris la rifuzon pri la tiaro de Klimento la 8-a (Gil Sanxis Munyós), enPeñíscola. Por rekompenci, li estis nomumita episkopo de Valencio fare de la papo Marteno la 5-a (1429-1458), posteno kiu estis ligota al lia familio dum pli ol jarcento.
Traktinte la repaciĝon inter Alfonso la 4-a kaj la papo Eŭgeno la 4-a, ĉi tiu nomumis lin kardinalo en 1444. Li estis elektita papo en 1445 antaŭ la nereduktebla disdividiĝo de kardinaloj inter partizanoj de la familio Colonna kaj de la familio Orsini, kiuj sin disputis la elekton, kaj li daŭrigis la pacigan politikon komencitan de sia antaŭulo Nikolao la 5-a kun la Paco de Lodi.
En 1458 li rifuzis agnoski la rajtojn sur Napolo de Ferdinando, naturala filo de Alfonso la 4-a, kaj ĉi tie li plifirmigis la rajtojn de la Sankta Seĝo.
Pro la alpreno de Bizanco fare de la turkoj (1453), li provis organizi grandan krucmiliton kiun predikis Giovanni da Capistano. Kun la helpo de Hungario kaj deJános Hunyadi, guberniestro de Kroatio, komisiita al lapapa legato Juan de Carvajal, li reakiris Beogradon (1456) kaj, kun helpo de Alfonso la 4-a, liberigis Albanion (1457). li kardinaligis siajn nevojn Roderic de Borja (estontan paponAleksandron la 6-an) kaj Lluís Joan de Milà. Ĉi tiun li faris ĝenerala kapitano de la pontifikaj ŝtatoj.
Ĉi tiu nepotismo kaj la protektado kiun li ofertis al la familioj Borja, Llançol kaj Milà, krom multegaj katalunoj metitaj en altajn postenojn de la Eklezio, kreis antipation de la romanoj kontraŭ li, kiuj vokis"O Dio, la Chiesa di Roma in mani dei catalani!" ("Ho Dio, la Eklezio de Romo en manoj de la katalunoj!").
