Profitante la nestabilecon de la imperio, ĉirkaŭita de la kortegaj intrigoj, laraĝoj submetitaj al lia patro ribeliĝis. En1531, Humajun portis sian armeon al la fortikaĵo deKalinjar. Sed pro la manko de sufiĉaj rimedoj de la imperia trezorejo, li akceptis kontraŭ mono la malsieĝon. Humajun ekiris tiam por subigi laafganojn instalitajn enBiharo, kiujn li venkis en1532. En decembro de tiu jaro li sukcesis subigi la trupojn deŜer Ŝah Suri.
Dume,Bahadur Ŝaho aneksigis la regionon Malwa (hodiaŭ situas en partoj de la subŝtatojMadhja-Pradeŝo kajRaĝastano). Bahadur fortiĝis en la fortikaĵo de Chittor. Humajun prenis la fortikaĵon kaj devigis Bahadur fuĝi. La trupoj de la imperio daŭrigis la marŝadon, prenante la fortikaĵon deMandu kaj la urbojn Cambay kajAhmadabado. Li lasis sian fraton Askari kiel reganto de la regiono; sed tiu ĉi lasta estis nekapabla defendi la regionon kiam en1536 Bahadur Shah ĝin atakis.
Dum Humajun daŭrigis la militkampanjojn okcidente, Ŝer Ŝah plifortigis sian pozicion en Bihar kaj sin lanĉis al la konkero deBengalo. Humajun decidis provi rekuperi Bengalon anstataŭ persekuti Ŝer Ŝah. La26-an de junio1539, la mogolaj trupoj estis venkitaj de la afganoj en labatalo de Ĉanso. Humajun devis fuĝi alAgra akompanita nur de kelkaj fidelaj sekvantoj. Li estis denove venkita en batalo kontraŭ la afganoj (enKanauj,1540) pro kio li denove fuĝis, ĉi foje alPanĝabo kaj poste alSindh. Estis tie, en Umarkot, kie lia filo kaj heredantoAkbar, naskiĝis en1542.
La fuĝo de Humajun finiĝis enPersio kie laŝaho ofertis al li trupojn por ke li povu reakiri la tronon. En1544, Humajun prenis la urbojnKandahar kaj Kabulo, regata de lia frato Kamran, kiu ĝin reakiris en1546. Sekvajare la urbo estis denove prenita de Humajun. En1549, Kamran prenis Kandahar; Humajun reakiris ĝin, blindigis sian fraton kaj sendis lin alMekko kiel pentofaro.
Post la akcidenta morto de Ŝer Ŝaho dum la sieĝo de Kalinjar (1545) lia filo,Islam Ŝaho lin sukcedis. Humajun estis jam preparita por reveni al Hindujo kaj repukeri sian tronon. En1554, li eniris enPeŝavaro; sekvajare li prenis la urbonLahore. Samjare, lia venko kontraŭ la afganaj trupoj en labatalo de Makĉiŭara konsekris lian venkon. En julio1555, Humajun fine eniris enDelhio kaj rekuperis la tronon post 15 jaroj da ekzilo.
La dua imperiestro de la mogoloj mortis1556 kiam li akcidente falis el ŝtuparo de sia biblioteko. Lia edzino, Hamida Begum, konstruigismaŭzoleon je lia honoro. Latombo de Humajun situanta en Delhio estas ekde1993,Monda heredaĵo de Unesko. Temas pri unu el la plej bonaj montraĵoj de la mogola arto en Barato kaj konsiderata kiel antaŭanto de la stilo de la famaTaĝ-Mahalo deAgra.