La kariero de Fats Domino komenciĝis en 1949 perThe Fat Man (La grasa viro), unu el la unuajroknroldiskoj kaj la kaŭzo de lia kromnomo. Tiu kanto kaj la furoraj kiuj sekvis li verkis kune kunDave Bartholomew, bandestro kajproduktisto de diversaj ritmenblus-artistoj el New Orleans. La kantoj dum la1950-aj jaroj ĉiuj estis surdiskigitaj en la studio de Cosimo Matassa en New Orleans kaj eldonitaj sub la Imperial-etikedo. Vendiĝis pli ol unu miliono da diskoj deThe Fat Man.
Post nombro da furoretkantoj Fats Domino en 1955 definitive trarompis ĉe la granda publiko perAin't That a Shame, kiu enUsono atingis la pintdekon. Sekve li faris plurajn kantojn inter kiujWhole Lotta Loving,Blue Monday kajBlueberry Hill. Li ankaŭ rolis en la filmojShake, Rattle & Rock![3] kajThe Girl Can't Help It[4]. Dum la1970-aj jaroj li ankoraŭ daŭre aktivis, sed ne tiel kiel dum la1950-aj kaj1960-aj jaroj. En 1980 li por la unua fojo aperis ĉe laNorth Sea Jazz Festival (Norda-Mara Ĵaz-Festivalo) enHago,Nederlando.
Post kiam en 2005 la uragano Katrina transpasis lian naskiĝurbon, Fats Domino mallongtempe estis netrovebla, ĝis kiam lia filino rekonis lin sur foto deevakuitoj. Fats Domino perdis dum tiu naturkatastrofo ankaŭ siajnorajn diskojn. De la diskokompanio li pro tio ricevisreproduktaĵojn[5].
Fats Domino aperis por la lasta fojo je la 19-a de majo 2006 enTipitina's,ĵazo- kajblusoklubo enNew Orleans. Tiu apero estis surbendigita en 2008 por la dokumenta filmoWalking Back to New Orleans (Retroiro al New Orleans).
Fats Domino estis en 1956 gasto ĉeThe Alan Freed Show, kie li disaŭdigis la kanton "Blueberry Hill"Grafitio sur la domo de Fats Domino post onidiro ke li mortis pro lauragano Katrina en 2005Fats Domino (maldekstra) manpremas kun la usona prezidentoGeorge W. Bush, post kiam li ricevis medalon (29-an de aŭgusto 2006)
