Thiaziddiuretika sind eine Gruppeharntreibender Substanzen (Diuretika). Sie hemmen einTransportprotein der frühdistalenTubuluszellen, sodass diese wenigerKochsalz aus demPrimärharn zurückgewinnen. Der dadurch erhöhteosmotische Druck des Harns führt zur vermehrten Wasserausscheidung.

Thiaziddiuretika sind als Weiterentwicklung derCarboanhydrasehemmer vom Typ desAcetazolamid zu sehen. Chemisch handelt es sich zum einen um Weiterentwicklungen desSulfonamidsChlorthiazid, eines der ersten im Labor entwickelten Diuretika, und einer Reihe anderer Stoffe, die aber alle auf dem gleichen Wirkprinzip beruhen.

Zu den Thiaziddiuretika gehören zwei chemisch verschiedene Gruppen: zum einen all jene Substanzen, die einenBenzothiadiazin-Ring enthalten und als Thiazide bezeichnet werden, und zweitens jene ohne Benzothiadiazin-Ring, die als Thiazid-Analoga bezeichnet werden. Alle benötigen für ihre Wirkung einChlor-Atom bzw. eineCF₃-Gruppe in unmittelbarer Nähe zurSulfonamid-Gruppe. Diese Sulfonamid-Gruppe ist zwar verantwortlich für die Hemmung vonCarboanhydrase (vgl.Carboanhydrasehemmer), die Wirkung der Thiaziddiuretika beruht jedoch nicht auf diesem Effekt.

Als Leitsubstanz giltHydrochlorothiazid (HCT,Markennamen Disalunil^® oder Esidrix^®), ein Benzothiadiazin-Derivat. Weitere Substanzen dieser Gruppe sindBenzthiazid,Chlorthiazid,Hydroflumethiazid,Methyclothiazid,Polythiazid undTrichlormethiazid.Bendroflumethiazid wird kaum eingesetzt. Zu den Thiazidanaloga gehören hingegenChlortalidon (Hygroton^®),Clopamid (Briserin^®),Indapamid (Natrilix^®),Mefrusid,Metolazon undXipamid.

In derNiere werden Stoffwechselendprodukte aus demBlut ausgefiltert und mit demUrin ausgeschieden. Dabei werden zuerst täglich etwa 180 bis 200 Liter Primärharn produziert. Im darauffolgendenTubulussystem wird diese Menge durch verschiedene Resorptionsprozesse vermindert, bis nur noch etwa 1 bis 1,5 LiterEndharn übrigbleiben. Weiterhin werden wichtige Stoffe wieGlucose,Aminosäuren undElektrolyteresorbiert. Thiaziddiuretika wirken improximalen Teil desdistalen Tubulus imNephron. Hier werden etwa sechs bis acht Prozent der ausgeschiedenenNatriumionen wieder aufgenommen. Diese Wiederaufnahme erfolgt mithilfe einesTransportproteins, demNatrium-Chlorid-Symporter (Kotransporter). Er befindet sich auf derluminalen (dem Urin zugewandten) Seite der Tubuluszellen und transportiert mit jedem Natriumion einChloridion in die Tubuluszelle. Triebkraft ist deraktive Transport von Natrium aus der Zelle heraus ins Blut durch die basolaterale (dem Blut zugewandte)Natrium-Kalium-Pumpe, da dies ein Konzentrationsgefälle (Gradient) zwischen Tubuluszelle und dem Harn innerhalb des Tubulus aufbaut. Diese verminderte Natriumkonzentration innerhalb der Zelle dient auch als Treibkraft für den basolateralen 3 Na⁺/Ca²⁺-Antiportcarrier, der Natrium in die Zelle hinein und Calcium herauspumpt. Durch die geringere Calciumkonzentration in der Zelle können Calciumionen über den luminalenCalciumkanalTRPV5passiv aus dem Urin aufgenommen werden. Chlorid- und Kaliumionen werden passiv durch Ionenkanäle ins Blut abgegeben.

Thiaziddiuretika wirken nun, indem sie reversibel diesen Natrium-Chlorid-Kotransport hemmen. Natrium und Chlorid können nicht rückresorbiert werden, weshalb sich zwischen Harn und Blut eine geringereosmotische Druckdifferenz aufbaut. Diese führt dazu, dass weniger Wasser vom Harn ins Blut diffundiert (die Zellen haben aufgrund vonWasserkanälen eine hoheDurchlässigkeit für Wasser). Die erhöhte Natriumkonzentration im Urin steigert kompensatorisch die Natriumresorption imSammelrohr. Da die Natriumresorption dort im Austausch gegenKalium geschieht, führen Thiaziddiuretika mittelbar zu einem Kaliumverlust. Aufgrund ihrer Sulfonamidgruppe hemmen Thiaziddiuretika in hoher Dosierung auch dasEnzymCarboanhydrase.

Die Behandlung mit Thiaziddiuretika hat neben der erhöhten Natriumausscheidung auch eine verminderte Calciumausscheidung zur Folge. Da der Na⁺-Cl⁻-Symporter kein Natrium mehr in die Zelle transportiert, ist die Natriumkonzentration in der Zelle reduziert. Dies regt den 3 Na⁺/Ca²⁺-Antiportcarrier an, mehr Natrium in die Zelle und gleichzeitig mehr Calcium aus der Zelle herauszupumpen. Die niedrige Calciumkonzentration in der Zelle führt zu erhöhter Resorption von Calcium. Deshalb können sie in der Behandlung vonNierensteinen infolge von erhöhter Calciumkonzentration im Urin (Hypercalciurie) eingesetzt werden.

Bei Patienten mitDiabetes insipidus renalis reagieren die Nieren nicht ausreichend auf dasAntidiuretische Hormon (ADH), weshalb große Mengen von stark verdünntem Urin ausgeschieden werden. Da unter Thiaziddiuretika ein konzentrierterer Urin produziert wird, können diese hier therapeutisch eingesetzt werden.

Die wichtigstenIndikationen für Thiaziddiuretika sindBluthochdruck und chronischeHerzschwäche. Außerdem werden sie in der Therapie von chronischenrenalen,kardialen undhepatogenenÖdemen eingesetzt. Aufgrund der erhöhten Resorption von Calcium werden sie in der Behandlung vonNierensteinen, die bei erhöhter Calciumkonzentration im Harn auftreten, eingesetzt. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die Behandlung von nephrogenem (von der Niere verursachtem)Diabetes insipidus. Bei Patienten, derenVasopressinspiegel im Blut normal ist, aber deren Nieren nicht auf dasHormon reagieren, können Thiaziddiuretika helfen, die Urinbildung zu reduzieren und dieOsmolarität zu erhöhen.

Eingeschränkt können sie auch zu Beginn einer Therapie derchronisch-venösen Insuffizienz für kurze Zeit zur Unterstützung einerKompressionstherapie eingesetzt werden, um bestehende Ödeme zu vermindern. Zur ausschließlichen Behandlung ohne Kompression sind sie nicht geeignet.

Traditionell wird in den USA der WirkstoffChlortalidon als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks bevorzugt, in Deutschland dagegenHydrochlorothiazid (HCT). Die blutdrucksenkende Wirkung ist in etwa gleich, wenn HCT in der doppelt so hohen Dosis verabreicht wird, 50 mg HCT entsprechen also 25 mg Chlortalidon. In wissenschaftlichen Studien ist Chlortalidon wesentlich häufiger untersucht worden als HCT, die Datenlage ist also robuster. Chlortalidon verursacht häufigerAllergien und Verluste des MineralsKalium. HCT erhöht die Lichtempfindlichkeit der Haut und damit das Risiko für weißen Hautkrebs (Basaliom,Plattenepithelkarzinom). In der amerikanischen DCP-Studie wurde 2022 nachgewiesen, dass der Nutzen beider Substanzen gleichwertig ist im Hinblick auf die Senkung des Risikos für Herz-Kreislauferkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall.^[1][2][3]

Thiaziddiuretika dürfen nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min, Serumkreatinin > 2,0 mg/dl) angewandt werden, da sich die Nierenleistung hierdurch weiter verschlechtert. Eine Ausnahme bildet hier das ThiazidanalogonXipamid, welches, wie auchSchleifendiuretika, bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden kann. Bei schwererLeberfunktionsstörungen besteht die Gefahr derAzotämie mit Ansammlung vonAmmoniak und Entwicklung einerhepatischen Enzephalopathie. Ebenso gilt Vorsicht bei bereits bestehenderHypovolämie, schweremKaliummangel,Natriummangel undHyperkalzämie.

Thiazide können oral (in Tablettenform) verabreicht werden und werden relativ rasch imVerdauungstrakt absorbiert. Chlorthiazid ist nicht sehr lipophil und kann deshalb, als einziger Vertreter, auch parenteral (alsInfusion) verabreicht werden. Da es sich umorganische Säuren handelt, werden sie in der Niere nicht imNierenkörperchen filtriert, sondern improximalen Tubulus aktiv ausgeschieden. Außerdem wird ein Teil überGalle undStuhl ausgeschieden.

Durch den erhöhten Verlust von Kalium- und Natriumionen kann es zuHypokaliämie (Kaliummangel) undHyponatriämie (Natriummangel) kommen. Ebenfalls werden Chlorid- und Magnesiumionen in erhöhter Anzahl ausgeschieden. Ersteres kann zu hypochlorämischerAlkalose führen. Deshalb ist eine regelmäßige Überprüfung derElektrolytkonzentration imSerum notwendig.

Durch eine Hemmung derCalcium-Ausscheidung kann es zu einerHyperkalzämie kommen, insbesondere bei älteren Frauen oder wenn ein latenterprimärer Hyperparathyreoidismus besteht.^[4]

VerminderteGlukosetoleranz kann auftreten. Weiterhin beeinflussen Thiaziddiuretika denFettstoffwechsel. Nach mehrwöchiger Anwendung können dosisabhängigTriglyzeride undLDL-Cholesterin erhöht sein, die aber nach Absetzen der Medikamente zum Normallevel zurückkehren.

Thiaziddiuretika werden im proximalen Tubulus vomAnionentransporter ausgeschieden. Dieser ist sonst unter anderem für die Ausscheidung vonHarnsäure verantwortlich, wodurch es zur Ansammlung von Harnsäure im Blut kommen kann. Die Folge sindHyperurikämie und in schweren FällenGicht. In seltenen Fällen kann einePankreatitis auftreten.

Da Thiaziddiuretika eine Sulfonamidgruppe enthalten, kann es bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide zu allergischen Reaktionen kommen, die sich durch Hautausschlag,Eosinophilie und in seltenen Fälleninterstitieller Nephritis^[5] auszeichnen.

Bereits seit mehr als 50 Jahren ist bekannt, dass Chlorthiazide die Photosensibilität der Haut erhöhen.^[6] Zwei Studien aus Dänemark, veröffentlicht 2017 und 2018, scheinen nun klar einen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und weißem Hautkrebs zu zeigen.^[7][8] Der Effekt trat bei Patienten mit langjähriger Einnahme auf. Andere Chlorthiazide scheinen nicht betroffen.

Da sie im proximalen Tubulus vom Anionentransporter ausgeschieden werden, beeinflussen sie die Wirkung einer ganzen Reihe anderer Medikamente, die ebenfalls auf diesem Weg ausgeschieden werden. Dazu gehörennichtsteroidale Antirheumatika (z. B.Acetylsalicylsäure oderIbuprofen),Lithium,Digoxin,Dofetilid oderFluconazol.

Chlorthiazid wurde 1955 beiMSD Sharp & Dohme synthetisiert, und dafür 1975 mit demSpecial Public Health Award derLasker Foundation ausgezeichnet.^[9] 1957 erfolgte die Markteinführung, und obwohl es ursprünglich für die Behandlung vonÖdemen vorgesehen war, wurde relativ schnell auch die Wirksamkeit gegen Bluthochdruck entdeckt.

• Bertram G. Katzung:Basic and Clinical Pharmacology. 9. Auflage. Mcgraw-Hill Professional, 2004,ISBN 0-07-141092-9. Kapitel 15Diuretic agents.
• Donald W. Seldin, Gerhard Giebisch (Hrsg.):Diuretic Agents: Clinical Physiology and Pharmacology. 1. Auflage. Academic Press, 1997,ISBN 0-12-635690-4, S. 3 ff. Kapitel 3A history of diuretics.
• Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Hrsg.):Modern Pharmacology with Clinical Applications. 6. Auflage. Lippincott Raven, 2003,ISBN 0-7817-3762-1, S. 249 ff. Kapitel 21Diuretic Drugs.

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1. ↑CHLORTALIDON ODER HYDROCHLOROTHIAZID BEI HYPERTONIE? A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH, abgerufen am 23. Januar 2023. 
2. ↑Chlortalidon jetzt auch zu 12,5 mg und als Generikum. A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH, abgerufen am 23. Januar 2023. 
3. ↑Areef Ishani, William C. Cushman, Sarah M. Leatherman, Robert A. Lew, Patricia Woods, Peter A. Glassman, Addison A. Taylor, Cynthia Hau, Alison Klint, Grant D. Huang, Mary T. Brophy, Louis D. Fiore, Ryan E. Ferguson, Diuretic Comparison Project Writing Group:Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension-Cardiovascular Events. In:The New England Journal of Medicine.Band 387,Nr. 26, 29. Dezember 2022,S. 2401–2410,doi:10.1056/NEJMoa2212270,PMID 36516076. 
4. ↑R. A. Wermers u. a.:Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. In:Am J Med.Nr. 120(10), 2007,S. 911–915,PMID 17904464. 
5. ↑A. B. Magil, H. S. Ballon, E. C. Cameron, A. Rae:Acute interstitial nephritis associated with thiazide diuretics. Clinical and pathologic observations in three cases. In:Am J Med. 69(6), Dez 1980, S. 939–943.PMID 7446559
6. ↑Deutsches Ärzteblatt: Hydrochlorothiazid: Hautkrebsrisiko durch häufig eingesetztes Diuretikum. In: Deutsches Ärzteblatt. Deutscher Ärzteverlag GmbH, Berlin, abgerufen am 16. April 2019. 
7. ↑Anton Pottegard:Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. In:Journal of Internal Medicine.Band 282, 2017,S. 322–331. 
8. ↑Sidsel Pedersen:Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. In:Journal of the American Academy of Dermatology.Band 78, 2018,S. 673–681. 
9. ↑The Lasker Foundation – Awards, abgerufen am 2. Juni 2008.

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