Small interfering RNA, abgekürztsiRNA, (englisch fürkleine eingreifende RNA) sind kurze, einzel- oder doppelsträngigeRibonukleinsäure-Moleküle von 20 bis 25Basenpaaren Länge. Sie codieren keineProteine, sondernverbinden sich mit komplementären einzelsträngigen Ribonukleinsäure-Molekülen, wodurch sie deren normale Funktion unterbinden.
Dieser Vorgang wirdRNA-Interferenz genannt und spielt eine wichtige Rolle in denZellen von Lebewesen mit einemZellkern, denEukaryoten. So unterdrückt RNA-Interferenz dieExpression vonGenen und stoppt dieReplikation vonViren.
Eine siRNA ist ein etwa 19 bis 23 Basenpaare langerRNA-Doppelstrang, dessen Einzelstränge jeweils am 3'-Ende um zwei Nukleotide überhängen. Das 5'-Ende jedes Stranges istphosphoryliert, während die 3'-Enden freieHydroxygruppen tragen.
Die siRNA wird durch eine Spaltung eines großen doppelsträngigen RNA-Moleküls gebildet. Diese Vorläufer-RNA kann mehrere Hunderte bis Tausende Basenpaare groß sein und fällt beispielsweise bei der Vervielfältigung viraler RNA an. An der Spaltung ist insbesondere dasEnzymDicer, eine sogenannteRNase vom Typ III, beteiligt.
Die siRNA wird in vielen Zellen als eine Folge der Infektion mit einemRNA-Virus gebildet und spielt insbesondere bei Pflanzen bei der Verteidigung gegen fremde RNA eine wichtige Rolle. Sie fällt als ein Spaltprodukt bei der Vervielfältigung (Replikation) der Virus-RNA an und dient zugleich der Zelle zur Erkennung und Zerstörung dieser fremden RNA. Ähnliche Mechanismen konnten auch bei Pilzen, Fadenwürmern und Insekten gefunden werden. Zahlreiche Viren versuchen ihrerseits über eine Hemmung der an der RNA-Interferenz beteiligten Proteine diesem Abwehrmechanismus zu entgehen.[1]
Auch bei der Genregulation über dasPosttranskriptionelle Gen-Silencing kann die siRNA eine zentrale Rolle spielen, indem sie die Selektivität bestimmt. Zusammen mit speziellen Proteinkomponenten bildet sie denRNA-induced silencing complex (RISC). Nur ein Strang der siRNA, der in diesem Zusammenhang ‚Leitstrang‘ genannt wird, wird dabei übernommen. Einzelsträngige RNA, insbesondere alsoMessenger-RNA, die die zum Leitstrang der siRNA komplementäre Nukleotidsequenz enthält, wird vom RISC zerstört oder dieTranslation zum Protein auf andere Weise verhindert. Da nur solche mRNA zum Protein übersetzt wird, die dem RISC entkommt, ist die Aktivität des betroffenen Gens reduziert. Erstes Opfer dürfte im Allgemeinen der nicht übernommene Teilstrang der siRNA sein.
siRNA wird insbesondere in derGrundlagenforschung zur Aufklärung der noch unbekannten Funktion eines zu untersuchenden bekannten Gens und dessen codierten Proteins mit Hilfe der RNA-Interferenz genutzt. Durch die gezielte Abschaltung des Gens mit Hilfe von siRNA kann die Funktion des von ihm codierten Proteins abgeleitet werden. Auch für die umgekehrte Fragestellung, die Suche nach den für eine bekannte Funktion oder ein bestimmtes Merkmal verantwortlichen Genen oder Proteinen, können siRNA-Bibliotheken genutzt werden.
Auch die therapeutische Anwendung von siRNA in der Medizin ist Gegenstand der Forschung. ViersiRNA-basierte Wirkstoffe wurden seit 2018 bereits zugelassen. Weitere siRNA-basierte potenzielle Arzneistoffe befinden sich in Erprobung.
Fitusiran ist ein noch experimentelles, inPhase III befindliches,subkutan verabreichtes Small-Interference-RNA-Therapeutikum, das für dieprophylaktische Behandlung von Menschen mitHämophilie A oder B mit oder ohne Inhibitoren entwickelt wird.[2] Ein weiterer Arzneistoffkandidat istOlpasiran der FirmaAmgen, der in einer Phase II StudieLipoprotein (a), abgekürzt LP(a) dosisabhängig senkte. LP(a) erhöht wieLDL-Cholesterin in hohen Konzentrationen das Risiko fürArterienverkalkung.[3][4][5]
Auch einige bei Affen wirksame Medikamente gegenFiloviren, wieMarburg- undEbola-Viren, basieren auf siRNA.[6]
Nach dem Scheitern vonBevasiranib[7] stellten mehrere große pharmazeutische Unternehmen, darunter auchMerck & Co.,Novartis undRoche, ihre auf siRNA basierenden Entwicklungsprogramme ein[8], während das UnternehmenAlnylam Pharmaceuticals erfolgreich die o.a. vierRNAi-Therapeutika zur Zulassung brachte.
Sanofi und Alnylam Pharmaceuticals vereinbarten 2012/2014 eine Entwicklungszusammenarbeit für die Medikamente von Alnylam. In 2018 gab Sanofi die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte für die RNAi-Therapeutika zur Behandlung von ATTR-Amyloidose an Alnylam zurück. Sanofi ist weiterhin für die Entwicklung von Fitusiran verantwortlich.[9]
Im Juli 2022 kündigten Sanofi und das in Shanghai ansässige Biotechnologie UnternehmenRona Therapeutics eine exklusive Lizenzvereinbarung an, das siRNA-Therapieportfolio seine Technologieplattform von Sanofi an Rona zu übertragen. Rona Therapeutics ist ein RNA-Therapeutik-Plattformunternehmen, das sich der Entdeckung und Entwicklung modularer und programmierbarer RNA-Medikamente widmet.[10]
