DieSichelzellanämie oderSichelzellenanämie (auchSichelzellkrankheit undDrepanozytose genannt) ist eineerbliche Erkrankung der roten Blutzellen (Erythrozyten). Sie gehört zur Gruppe derHämoglobinopathien (Störungen desHämoglobins) mit abnormen Hämoglobinen und führt zu einerkorpuskulärenhämolytischen Anämie. Bei den Betroffenen liegt eine Mutation der β-Kette des Hämoglobins vor. Es können entweder alle β-Ketten betroffen sein (schwere,homozygote Form) oder nur ein Teil (mildere,heterozygote Form).
Die Krankheit tritt vor allem bei Personen ausSubsahara-Afrika und deren Nachfahren,[1] aber auch in Teilen des Mittelmeerraums und des Nahen Ostens bis Indien auf und wurde durch Migration global verbreitet.[2] Sie ist nach wie vor in den Entwicklungsländern mit einer hohenMortalität verbunden.[2] Die Krankheit wurde 1910 vonJames Herrick[3] undErnest E. Irons[3] bei einem Patienten aus der Karibik beschrieben und die Bezeichnung Sichelzellenanämie wurde zuerst vonVerne R. Mason 1922 benutzt.[4]
Sichelförmige rote BlutzellenBlutausstrich bei Sichelzellanämie
Die Betroffenen bilden ein abnormes Hämoglobin (Sichelzell-Hämoglobin,HbS), das beiSauerstoffmangel zur Bildung vonFibrillen neigt. Dabei verformen sich die roten Blutzellen durch die enthaltenen Fasern zu sichelförmigen Gebilden, verklumpen miteinander und verstopfen kleine Blutgefäße,[5] wodurch eineEntzündung entsteht.[6] Durch die Verklumpung und Gefäßverstopfung kann es bei der homozygoten Form zu anfallsartigen schmerzhaften, zum Teil lebensbedrohlichen Durchblutungsstörungen (Sichelzellkrisen) kommen,[7] die unter anderem zu venösenThrombosen führen können.[8] Heterozygot Betroffene, bei denen nur eines der beiden Hämoglobin-Gene verändert ist, sind vor den schweren Verlaufsformen derMalaria geschützt. Dadurch ist das mutierte Hämoglobin-Gen in Malariagebieten relativ verbreitet.
Nur homozygote Träger des Sichelzellgens zeigen diese starke Ausprägung der Krankheit, bei der das gesamte Hämoglobin abnormes Sichelzellhämoglobin (irreguläres Hämoglobin) ist. In heterozygoten Trägern ist nur etwa ein Prozent aller Erythrozyten deformiert. Die Symptome verschlimmern sich erheblich, wenn die Patienten körperlich stark aktiv sind oder sich in großen Höhen befinden. Dies liegt daran, dass sich die Sichelform der Erythrozyten bei niedrigemSauerstoffpartialdruck bildet, weil unter diesen Bedingungen das Hämoglobin faserig ausfällt (die Löslichkeit von Hämoglobin bei Sichelzellanämie ist 25-fach geringer als die Löslichkeit von normalem Hämoglobin).
Etwa ab dem sechsten Lebensmonat, wenn der Abbau des fetalenHämoglobins bereits weit fortgeschritten ist, können erstmals Symptome auftreten. Sie äußern sich dann meist in einer sogenannten Sichelzellkrise: Durch äußere Einflüsse wie Anstrengung sinkt der Sauerstoffpartialdruck im Blut, dieSichelzellen werdenhämolytisch.
Aufgrund einer Punktmutation im HBB-Gen (c.20A>T) aufChromosom 11 ist bei der Sichelzellenanämie an der Position sechs derβ-Globin-Protein-Untereinheit des Hämoglobins die AminosäureGlutaminsäure durchValin ersetzt.[12] Die Bezeichnung dieser Variante inoffizieller genetischer Nomenklatur lautet HBB-p.E6V. Die betroffenen Erythrozyten verformen sich bei abnehmendem Sauerstoffpartialdruck sichelförmig, verfangen sich leicht in denKapillaren undlysieren überdies sehr schnell. Durch dieHämolyse werdenHämoglobin,Arginase und freieSauerstoffradikale freigesetzt. Freies Hämoglobin bindetStickstoffmonoxid etwa 1000-mal stärker als intrazelluläres, und Arginase verwandelt Stickstoffmonoxid zu Nitrit und Nitrat. Stickstoffmonoxid ist der wichtigsteVasodilatator, und die Konzentrationsabnahme führt zur Gefäßverengung und somit zu Durchblutungsstörungen.
Das Sichelzellenhämoglobin wird als HbS bezeichnet im Gegensatz zum HbA, dem normalen Hämoglobin des erwachsenen Menschen. Heterozygote Träger des Merkmals bilden neben dem HbS auch HbA in ausreichender Menge, um die Funktion der Erythrozyten bei diesen Menschen weitgehend aufrechtzuerhalten.
Am Beispiel der Sichelzellenanämie wurde erstmals der Zusammenhang eines Defekts eines Moleküls mit einer Krankheit nachgewiesen, in einer berühmten Arbeit vonLinus Pauling,Harvey Itano undSeymour Jonathan Singer von 1949.[13][14] Der Unterschied des Hämoglobins beider roter Blutkörperchen zeigte sich in der Gel-Elektrophorese, die Itano durchführte. Die Autoren vermuteten schon, dass Unterschiede in den Aminosäuren vorlagen, wasVernon Ingram 1956 bestätigte, der auch zeigte, dass der Unterschied im Austausch genau einer Aminosäure bestand. Die Vererbungsmuster der Krankheit klärte ebenfalls 1949James V. Neel (1915–2000).
Das Erbgut eines Gesunden enthält die beiden unvollständig dominanten (auf molekularem Niveau sind A und S kodominant)Allele (AA) für das Hämoglobin A. Seine roten Blutkörperchen sind stets elastisch.
EinÜberträger (Konduktor) mit demGenotyp AS (=heterozygot) enthält sowohl das Allel A als auch das mutierte Allel S, welches das veränderte Hämoglobin S verursacht. Seine roten Blutkörperchen enthalten HbA und HbS im Verhältnis 1:1. Unter Normalbedingungen zeigen die roten Blutkörperchen keine Veränderungen, die Krankheit kommt nicht zum Ausbruch. Erst unter sehr starkem Sauerstoffmangel verformen sich die roten Blutkörperchen zu sichelförmigen Gebilden, was die Durchblutung der Organe beeinträchtigt.
Ein Träger des Genotyps SS (homozygot) stellt nur das veränderte HbS her. Schon unter physiologischem Sauerstoffmangel, wie er z. B. in den Kapillaren sauerstoffverbrauchender Organe herrscht, kommt es zu einer starken Verformung der roten Blutkörperchen. Sie verlieren ihre Elastizität und verhaken leicht miteinander. Dadurch kommt es zu einem Verschluss der Kapillaren. Unter normalen Bedingungen ist das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen stets fein verteilt. Bei abnehmendempH-Wert und Sauerstoffgehalt des Blutes kommt es beim HbS zu einer Verklumpung der Hämoglobinmoleküle zu stäbchenförmigen, kristallinen Gebilden. Dadurch wird der Erythrozyt sichelförmig verformt und verliert seine Elastizität.
Die Diagnose der Sichelzellanämie erfolgt zunächstanamnestisch, wobei die Herkunft und andere Fälle der Erkrankung in der Familie erfragt werden sollten; danach klinisch anhand der gebotenen Symptome und schließlich im Labor, wo in einem Blutbild eine hämolytische Anämie erscheinen kann und bei Untersuchung des Blutes unter dem Mikroskop die typisch geformten Drepanozyten erscheinen - insbesondere, wenn das Blut für 24 h unter Sauerstoffabschluss gelagert wurde (Sichelzelltest). Außerdem kann eineElektrophorese des Hämoglobins die veränderten Moleküle beweisend identifizieren. Schließlich kann auch der Genabschnitt für das Hämoglobin in einer Restriktionsanalyse untersucht werden und die Punktmutation auf der Ebene der DNA aufzeigen.
Das zu untersuchende Blut wird mitEDTA versetzt und über 24 Stunden unter Sauerstoffabschluss gelagert. Durch den eintretenden Sauerstoffmangel in den Erythrozyten entstehen die Sichelformen der Zellen, die im Mikroskop bei 40-facher Vergrößerung gut erkannt werden können. Zusätzlich kann durch Zugabe vonNatriummetabisulfit[15] der Effekt der Sichelzellbildung beschleunigt werden.[16]
Hämoglobin-Gelelektrophorese: Hetero- und homozygotes Vorliegen einer Variante (hier a) lassen sich unterscheiden.
Da erst unter extremem Sauerstoffmangel eine Veränderung der roten Blutkörperchen von Überträgern (Genotyp AS) auftritt, lässt sich durch Untersuchung der roten Blutkörperchen unter demMikroskop der Genotyp AA nicht vom Genotyp AS unterscheiden. Dagegen lässt sich mit Hilfe derHämoglobin-Elektrophorese eindeutig der Genotyp bestimmen: Dazu wird den Probanden Blut entnommen und aufbereitet, bis reines Hämoglobin vorliegt. Imelektrischen Feld wandern die beiden Hämoglobinsorten unterschiedlich weit, da HbS aufgrund seiner geänderten Proteinstruktur ein anderes Wanderungsverhalten zeigt. Auch klinisch relevante Kombinationsformen, wie z. B. aus HbS undHämoglobin C, die s.g. HbSC-Krankheit oder die Kombination aus HbS und Hämoglobin E (HbE) können mit der Hb-Elektrophorese unterschieden werden.[17]
Die ursächliche Mutation im HBB-Gen (c.20A>T) kann mittels molekularbiologischer Untersuchungsverfahren nachgewiesen werden.[12] DieSequenzierung des HBB-Gens verdrängt hierbei zunehmend andere Verfahren wie bspw. dieRestriktionsanalyse.[18]
Geographische Verteilung der häufigsten Hämoglobinopathien. Hämoglobin S ist in Gelb dargestellt.
Auffallend ist, dass in Gebieten derMalaria das Sichelzellenallel relativ häufig ist. Daraus wurde geschlussfolgert, dass es gegen Malaria eineResistenz verleiht, sodass die gesunden Überträger (AS) des Sichelzellenallels in diesen Gebieten einenSelektionsvorteil (den sogenanntenHeterozygotenvorteil) gegenüber denen ohne Sichelzellenallel (Genotyp AA), die eher an Malaria sterben, und auch gegenüber den Sichelzellerkrankten (Genotyp SS) haben, die vorzeitig an Sichelzellenanämie sterben. In Afrika gibt es beispielsweise Gegenden, in denen fast ein Drittel der Bevölkerung heterozygot für dieses Merkmal ist. In den anderen Weltgegenden kommt das Sichelzellenallel praktisch nicht vor, da hier dieser Selektionsvorteil aufgrund der fehlenden Malaria nicht wirksam ist. In Deutschland werden jährlich zwischen 500 und 1100 Fälle von Malaria festgestellt.[19] Etwa 85 % der homozygoten Träger stammen aus Afrika.[20]
Verlässliche Daten zur Häufigkeit in Deutschland liegen nicht vor. Die Gesamtzahl der in Deutschland lebenden Patienten mit Sichelzellkrankheit wurde für das Jahr 2017 auf mindestens 2000 geschätzt.[21]
H+-Ionen begünstigen die Sauerstoffabgabe und die defekten β-Ketten können sich verbinden. Es kommt zur Sichelform.
Möglicherweise besteht ein Selektionsvorteil von heterozygoten Trägern bei Infektionen mitMalaria.[22] Der Malaria-Erreger wird während eines Teiles seines Entwicklungszyklus an oder in den Erythrozyten transportiert. Das Hämoglobin von Menschen mit der heterozygoten Form des HbS führt durch Verminderung der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins unter Extrembedingungen zur sichelartigen Verformung der roten Blutzellen, die dann in der Milz abgebaut werden oder verklumpen und danach zugrunde gehen. Eine Hypothese besagt, diejenigen Zellen, die vonPlasmodien befallen sind, würden sich auch ohne diese Druckverminderung schon allein durch den Einfluss derMerozoiten beziehungsweise der Trophozoiten verformen, von der Milz als krank erkannt und abgebaut werden.
Eine weitere Hypothese ist die direkte Tötung der Parasiten, denn die Sichelzellen bilden vermehrt Sauerstoffradikale. Es entstehen dabei Superoxidanionen undWasserstoffperoxid, und beide Verbindungen sind für die Parasiten giftig.[23]
Eine andere Theorie besagt Folgendes: Befallen die Plasmodien, die die Malaria verursachen, Erythrozyten, so setzen dieMikroben nach einiger Zeit Säuren als Abfallprodukte ihres Stoffwechsels frei. Das Hämoglobin gibt nun, von H+-Ionen angeregt, den Sauerstoff ab (Rechtsverschiebung derSauerstoffbindungskurve). Die Sichelform betrifft aber vor allem die Desoxyform der Erythrozyten. Also werden die befallenen Zellen schnell zu Sichelzellen, und diese werden dann in der Milz samt den Mikroben abgebaut. Daraus erklärt sich die Resistenz der Träger der Sichelzellenanämie gegenüber Malaria (siehe Abbildung).
Die letzte Theorie besagt, dass dabei unter der Bildung von Hämoglobinpolymeren Hämin entsteht, das wiederum zur direkten Tötung der Parasiten führt.[24]
Momentan werden Ansätze zur Verstärkung derGenexpression vonHbF in Adoleszenten und Erwachsenen untersucht.[25]
Hydroxyharnstoff kann die Bildung von HbF induzieren.[26] Rote Blutkörperchen mit hohem Anteil von HbF bilden keine Sichelzellen, werden daher seltener abgebaut und verursachen seltener Verschlüsse kleiner Gefäße. Eine Behandlung mit Hydroxyurea kann die Häufigkeit von Gefäßverschlüssen vermindern,[27] chronische Organschäden mildern und das Überleben verlängern.[28] Dieses konnte kürzlich auch bei Kindern imSubsahara-Afrika gezeigt werden.[29]
Am 12. Oktober 2016 wurde eine Therapiemöglichkeit basierend auf einer Veränderung der betroffenen Gene mit derCRISPR/Cas-Methode veröffentlicht. Mit Hilfe der Genschere ersetzten die Forscher die krankmachende Mutation durch die korrekten DNA-Basen. Es wurden zum ersten Mal ausreichend gesunde Blutzellen erzeugt, um Patienten künftig mit dieser Methode heilen zu können, wie die Forscher umJacob Corn von derUniversity of California, Berkeley, berichteten. Es sei noch zu früh, um von einer praktikablen Lösung zu sprechen, jedoch sei der erste Schritt gemacht um die Ursachen zu bekämpfen, anstatt eine Symptombehandlung durchzuführen.[31][32]Ein weiteres Arzneimittel ist der Sauerstoffaffinitäts-ModulatorVoxelotor.[33]
Am 12. Oktober 2023 hat die U.S.Food and Drug Administration (FDA) zwei Behandlungen der Sichelzellkrankheit für Patienten ab 12 Jahren mit wiederholten Sichelzellkrisen zugelassen[34]. Eine der Behandlungen nutzt patienteneigeneBlutstammzellen, die dem Patienten entnommen, auf Basis derCRISPR/Cas-Methode modifiziert und als Einmaldosis in dasKnochenmark zurück transplantiert werden. Vor dem letzten Schritt müssen jedoch verbleibende Stammzellen im Knochenmark mittelsChemotherapie entfernt werden.
↑abFrederic Piel, Thomas Williams:Sickle Cell Anemia – History and Epidemiology. In: Fernando Ferreira Costa, Nicola Conran (Hrsg.):Sickle Cell Anemia. From Basic Science to Clinical Practice. Springer, 2016, S. 24.
↑abJ. B. Herrick:Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia. In:Archives of Internal Medicine.Band6, 1910,S.517–521,PMC 2588723 (freier Volltext) – (Reprint).
↑B. E. Gee:Biologic complexity in sickle cell disease: implications for developing targeted therapeutics. In:TheScientificWorldJournal. 2013, S. 694146.doi:10.1155/2013/694146.PMC 3621302 (freier Volltext).
↑M. Y. Lim, K. I. Ataga, N. S. Key:Hemostatic abnormalities in sickle cell disease. In:Current Opinion in Hematology. Band 20, Nummer 5, September 2013, S. 472–477.doi:10.1097/MOH.0b013e328363442f.PMID 23817169.
↑T. N. Williams, S. K. Obaro:Sickle cell disease and malaria morbidity: a tale with two tails. In:Trends in Parasitology. Band 27, Nummer 7, Juli 2011, S. 315–320.doi:10.1016/j.pt.2011.02.004
↑Joachim B. Kunz, Stephan Lobitz, Regine Grosse, Lena Oevermann, Dani Hakimeh:Sickle cell disease in Germany: Results from a national registry. In:Pediatric Blood & Cancer.Band67,Nr.4, 2020,S.e28130,doi:10.1002/pbc.28130.
↑J. I. Malowany, J. Butany:Pathology of sickle cell disease. In:Seminars in Diagnostic Pathology. Band 29, Nummer 1, Februar 2012, S. 49–55.PMID 22372205.
↑A. U. Orjih, R. Chevli, C. D. Fitch:Toxic heme in sickle cells: an explanation for death of malaria parasites. In:The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene.Band34,Nr.2, März 1985,S.223–227,PMID 3885769.
↑I. Akinsheye, A. Alsultan, N. Solovieff, D. Ngo, C. T. Baldwin, P. Sebastiani, D. H. Chui, M. H. Steinberg:Fetal hemoglobin in sickle cell anemia. In:Blood. Band 118, Nummer 1, Juli 2011, S. 19–27.doi:10.1182/blood-2011-03-325258.PMID 21490337.PMC 3139383 (freier Volltext).
↑Winfred C Wang, Russell E Ware, Scott T Miller, Rathi V Iyer, James F Casella:Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). In:The Lancet.Band377,Nr.9778, 14. Mai 2011,S.1663–1672,doi:10.1016/S0140-6736(11)60355-3,PMC 3133619 (freier Volltext).
↑Ersi Voskaridou, Dimitrios Christoulas, Antonios Bilalis, Eleni Plata, Konstantinos Varvagiannis:The effect of prolonged administration of hydroxyurea on morbidity and mortality in adult patients with sickle cell syndromes: results of a 17-year, single-center trial (LaSHS). In:Blood.Band115,Nr.12, 25. März 2010,S.2354–2363,doi:10.1182/blood-2009-05-221333.
↑Léon Tshilolo, George Tomlinson, Thomas N Williams, Brígida Santos, Peter Olupot-Olupot:Hydroxyurea for Children with Sickle Cell Anemia in Sub-Saharan Africa. In:New England Journal of Medicine.Band380,Nr.2, 10. Januar 2019,S.121–131,doi:10.1056/NEJMoa1813598.
↑C. Oringanje, E. Nemecek, O. Oniyangi:Hematopoietic stem cell transplantation for people with sickle cell disease. In:The Cochrane database of systematic reviews. Band 5, 2013, S. CD007001.doi:10.1002/14651858.CD007001.pub3
Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu denHinweis zu Gesundheitsthemen beachten!
