Mazzola spielte während seiner aktiven Karriere ausschließlich fürInter Mailand und war Mitglied der Mannschaft, die als „La grande Inter“ Mitte der 1960er Jahre zahlreiche Titel gewinnen konnte. Noch heute gilt er als einer der besten Spieler des Vereins, für den er in insgesamt 565 Pflichtspielen 158 Tore erzielte.
Alessandro Mazzola wurde am 8. November 1942 inTurin geboren. Er ist der älteste Sohn vonValentino Mazzola, Kapitän der legendären MannschaftGrande Torino derAC Turin und größter Fußballstar im Nachkriegs-Italien, der 1949 bei einem Flugunfall mit dem Großteil seiner Mannschaft ums Leben (Flugunfall von Superga) kam. Zu diesem Zeitpunkt war Alessandro Mazzola, den bald alle nur „Sandro“ riefen, sechs Jahre alt.
Gemeinsam mit seinem jüngeren BruderFerruccio (1945–2013) wechselte Mazzola 1958 als 16-Jähriger in dieNachwuchsmannschaft vonInter Mailand. SeinSerie-A-Debüt absolvierte Mazzola am10. Juni 1961 gegenJuventus Turin. Aus Protest gegen den Verband hatte TrainerHelenio Herrera auf die Nominierung von Profis verzichtet und lediglich Jugendspieler aufgestellt, die gegen Juventus mit 1:9 unterlagen. PerStrafstoß hatte Mazzola denEhrentreffer erzielt.
In den folgenden Jahren baute Herrera eine der besten Vereinsmannschaften des europäischen Fußballs auf. Grundstruktur und Erfolgsrezept war das taktische Konzept desCatenaccio: Das Abwehrbollwerk bildetenLiberoArmando Picchi, die VerteidigerTarcisio Burgnich,Aristide Guarneri undGiacinto Facchetti, dieKonter sollten über die schnellen AußenbahnspielerJair da Costa undMario Corso laufen, im Mittelfeld führteLuis Suárez alsSpielmacher Regie. Ab derSaison 1962/63 wurde Mazzola in dasSpielsystem integriert, wobei er zwischen Mittelfeld und Angriff pendelte. Dabei profitierte er von seiner Torgefahr, wie auch seiner Kreativität und technischen Klasse. Die defensive Ausrichtung des Catenaccio sollte sich als erfolgreich erweisen:1962/63,1964/65 und1965/66 gewannen dieNerazzurri denitalienischen Meistertitel, wobei Mazzola 1964/65 mit 17 Ligatreffern Torschützenkönig (Capocannoniere) wurde. Auch international war Inter Mailand erfolgreich: 1964 besiegten sieReal Madrid im Finale desEuropapokals der Landesmeister mit 3:1, wobei Mazzola mit zwei Toren im Endspiel erheblichen Anteil am Titelgewinn hatte. Mit insgesamt sieben Treffern gewann er den Titel als bester Torjäger (gemeinsam mitFerenc Puskás undVladimir Kovačević). Im folgenden Jahr verteidigten die Herrera-Schützlinge den Titel, als manBenfica Lissabon mit 1:0 bezwang. 1964 und 1965 holten dieNerazzurri sogar zweimal denWeltpokal in dieLombardei.1967 unterlag Inter im Finale des Europapokals der Landesmeister gegenCeltic Glasgow mit 1:2. Zwar hatte Mazzola seine Mannschaft per Foulelfmeter in Führung gebracht, doch dieLisbon Lions rangen den Favoriten nieder.
Anfang der 1970er Jahre änderte sich Mazzolas Rolle: Suárez hatte den Verein verlassen und mitRoberto Boninsegna hatte man einen treffsicheren Mittelstürmer verpflichtet, weshalb Mazzola, als neuerMannschaftskapitän, von nun an im zentralen Mittelfeld agierte. Boninsegna war ein verlässlicher Torschütze, während Mazzola als neuer Spielmacher wirkte.1970/71 gewann er mit Inter seinen viertenScudetto und im selben Jahr wählten ihn die Sportjournalisten bei der Wahl zuEuropas Fußballer des Jahres auf den zweiten Platz hinterJohan Cruyff. Das von Cruyff angeführteAjax Amsterdam besiegte Inter Mailand 1972 im Finale desEuropapokals der Landesmeister mit 2:0.
Nach 17 Spielzeiten im schwarz-blauen Trikot kündigte der 35-jährige Mazzola zum Ende derSaison 1976/77 an, seine Laufbahn zu beenden. Sein letztes Profispiel war die 2:0-Niederlage gegen dieAC Mailand im Finale derCoppa Italia am 2. Juli 1977. Es war auch Mazzolas letztes Aufeinandertreffen mit seinem ewigenRivalenGianni Rivera. Insgesamt absolvierte Sandro Mazzola 565 Pflichtspiele (158 Tore) für Inter Mailand, die sich wie folgt aufteilen: 418 Spiele (116 Tore) in der Serie A, 80 Spiele (24 Tore) im Coppa Italia und 67 Spiele (18 Tore) im Europapokal.
Sein Debüt in derNationalmannschaft gab der damals 20-jährige Mazzola am 12. Mai 1963 beim 3:0-Sieg über WeltmeisterBrasilien, wobei ihm auch gleich ein Tor gelang.1966 gehörte Mazzola zuEdmondo FabbrisWM-Kader inEngland und wurde in allenGruppenspielen eingesetzt. Er erzielte ein Tor beim 2:0-Sieg überChile. Doch Italien verlor zwei Partien, darunter eine sensationelle Niederlage gegenNordkorea. Nach dem unglaublichen Ausscheiden in der Vorrunde wurden die Nationalspieler bei der Ankunft inRom von wütendenTifosi mit Tomaten beworfen.
Zwei Jahre später bei derEuropameisterschaft 1968 wusste Mazzola zu überzeugen und führte dieSquadra Azzurra zum Titel; damit hatte sich die Nationalmannschaft für das blamable Ausscheiden von 1966 rehabilitiert.
Bei derFußball-Weltmeisterschaft 1970 inMexiko galten die Italiener als Mitfavorit um den Titel. Die Mannschaft von NationaltrainerFerruccio Valcareggi hatte ein Problem: Mit Mazzola undGianni Rivera vomAC Mailand hatte er zwei gleichwertige Spieler für die Position des Spielmachers. Valcareggi glaubte nicht, dass beide gemeinsam spielen konnten, weshalb er Mazzola beginnen ließ und Rivera immer zur Halbzeit einwechselte (sog.Staffetta). So stand Mazzola beimJahrhundertspiel im Halbfinale gegenDeutschland in der ersten Halbzeit auf dem Feld. Italien siegte mit 4:3 nach Verlängerung und zog in das WM-Endspiel ein. Im Finale (1:4 gegen Brasilien) rückte Valcareggi von derStaffetta ab und tauschte Mazzola erst in der 83. Minute gegen Rivera aus, da er ihn für defensiv stärker hielt, weshalb der Trainer hart kritisiert wurde.
1974 sollte Mazzola seine dritte und letzte WM-Endrunde spielen. Doch wie schon 1966 kamen die Italiener nicht über die Vorrunde hinaus; zwar vertraute Valcareggi diesmal allein Mazzola als Spielmacher, doch als man im letzten VorrundenspielPolen mit 1:2 unterlag, waren dieAzzurri ausgeschieden. Dieses Spiel am 23. Juni 1974 war sein letztes Länderspiel, nach 70 Länderspielen (22 Tore) beendete er seine Karriere.