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Der Titel dieses Artikels ist mehrdeutig. Weitere Bedeutungen sind unterPrion (Begriffsklärung) aufgeführt.
Prionen sindProteine, die im tierischen Organismus sowohl inphysiologischen (normalen) als auch inpathogenen (gesundheitsschädigenden)Konformationen (Strukturen) vorliegen können. Sie vermehren sich nicht durch Teilung, sondern durch induzierte Veränderung benachbarter Moleküle.
Die englische Bezeichnungprion wurde 1982 vonStanley Prusiner vorgeschlagen,[1] der für die Entdeckung der Prionen 1997 denNobelpreis erhielt. Sie ist einKofferwort, abgeleitet von den Wörternprotein undinfection[2] und bezieht sich auf die Fähigkeit von Prionen, ihre Konformation zu übertragen. Es handelt sich nicht um Lebewesen, sondern um organischeMolekülstrukturen mitinfektiösen und teilweisetoxischen Eigenschaften.
Körpereigene Prionen kommen vermehrt im Hirngewebe vor. Die pathogenen Prionen sind mit großer Wahrscheinlichkeit für dieCreutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen,BSE („Rinderwahn“) beimRind oderScrapie („Traberkrankheit“) beiSchafen verantwortlich.[3] Sie gelangen am wahrscheinlichsten durch kontaminierte Nahrung in den Körper (z. B. bei BSE,Chronic Wasting Disease oderKuru).[4] Andere Infektionswege wie etwa dieSchmierinfektion konnten noch nicht ausgeschlossen werden. Pathogene Prionen können aber auch durch die spontane Umfaltung körpereigener Prionen entstehen (z. B. familiäre Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit,familiäre Schlaflosigkeit).[5]
Auch in der heutigen modernen Medizin ist eine kurative Behandlung von Prionenerkrankungen nicht möglich, so dass Maßnahmen lediglich impalliativmedizinischen Rahmen möglich sind.[6] Alle Krankheiten haben ebenfalls gemein, dass sie zu einem spongiformen (schwammartigen) Zerfall des Gehirns bzw. des vegetativen Nervensystems führen und somit grundsätzlich letal (tödlich) verlaufen.[3]
Grundsätzlich sind pathogene Prionen von anderen Krankheitserregern wieViren,Bakterien oderPilzen zu unterscheiden, da sie keineDNA oderRNA enthalten und stattdessen lediglich auf der Faltung von Proteinen basieren.[3]
Die vereinfachte Prionhypothese und Besonderheiten der Prionkrankheiten
Eines der zahlreichen im tierischen Körper vorkommenden Proteine heißt PrPC (PrionProteincellular = zelluläres Prion-Protein). Es findet sich vor allem imNervensystem, speziell imGehirn. Zwischen den verschiedenen Tierarten und gegebenenfalls auch innerhalb einer Tierart unterscheiden sich die Prionen mehr oder weniger geringfügig. PrPC kommt vor allem an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen,H2O2 undfreien Radikalen. Des Weiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat.[7]
Gerät dieses normale Protein PrPC in Kontakt mit einem PrPSc genannten Protein (PrionProteinScrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei anScrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrPC die Form von PrPSc an, „es klappt um“, es ändert seine Konformation. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrPC in PrPSc umgewandelt werden.[8] Große Mengen an PrPSc wirken zerstörerisch auf das Gehirn, da sie unlöslich sind und sich in den Zellen ablagern. Infolgedessen sterben diese Zellen ab; es entstehen Löcher im Gehirn, eine schwammartige Struktur entsteht. Daher auch der Name dieser Krankheit: spongiforme Enzephalopathie, schwammartige Gehirnerkrankung. Prionerkrankungen enden stets tödlich.
Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:
sporadisch, d. h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrPC faltet sich „zufällig“ in PrPSc um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
genetisch, d. h. durch einen „Fehler“ im Erbmaterial: Das Gen PRNP, auf dem in Form von DNA die Information für die Herstellung von PrPC hinterlegt ist, kann eine Mutation enthalten. Das dann veränderte Protein ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die Mutation kann von den Eltern auf die Kinder vererbt werden. Beispiele sind die familiäre Form derCreutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), dasGerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und dietödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI, Fatal Familial Insomnia: Letale familiäre Insomnie).
durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrPSc zu, kann dies das eigene PrPC wiederum in PrPSc umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrPSc es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Gut möglich ist dagegen eine Übertragung, wenn stark PrPSc-haltiges Material, also z. B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen, ins Blut oder schlimmstenfalls direkt ins Gehirn gelangt. Dies ist zum Beispiel bei deriatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Bei Operationen am Gehirn wurden durch nicht ausreichend sterilisierte Instrumente versehentlich Prionen von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel istKuru, eine Krankheit aufPapua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms führten sich dabei im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und damit hohe Mengen an PrPSc zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich die BSE („Rinderwahnsinn“). Nach der in der Wissenschaft als weitgehend gesichert anerkannten Theorie wurden diese PrPSc durchTiermehl verbreitet, welches u. a. aus Kadavern von anScrapie erkrankten Schafen hergestellt und dann an Rinder verfüttert wurde. Hinzu kam, dass man im Vereinigten Königreich die Verfahren zur Herstellung von Tiermehl so verändert hatte (niedrigere Temperatur bzw. Druck), dass diese PrPSc den Herstellungsprozess überstehen konnten. In geringerem Umfang haben sich wahrscheinlich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl bzw. durch Verfütterung von Teilen von erkrankten Rindern infiziert. Schließlich erkrankten besonders inGroßbritannien auch Menschen wohl aufgrund des Verzehrs von Fleisch bzw. Hirn- oder Rückenmarksgewebe von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD). Schweizer Forscher entdeckten bei Versuchen mit Mäusen einen neuen Infektionsweg, über die Atemluft.[9] Ob eine solche Infektion auch beim Menschen möglich ist, ist noch umstritten.
Auch die familiären Formen von Prionkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das in einem Menschen aufgrund der genetischen Disposition entstandene PrPSc bei Mäusen die Krankheit auslösen, wenn es zuvor ins Gehirn gespritzt wurde.
Prionen sind sehr widerstandsfähig gegen üblicheDesinfektions- bzw.Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise war. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist. Da Infektionen oft erst bei der Obduktion entdeckt werden, muss ein Umgang mit Leichen immer so erfolgen, als läge eine Infektion vor.[10] Für den Umgang mit Leichen mit bestätigten Prionenerkrankungen sowie für Kontakt mit potentiell infektiösem Gewebe gelten aufgrund der hohen Resistenz der Erreger strengste Maßnahmen, die bis zurExzision der betroffenen Stelle reichen.[11]
Dass außer dem PrPSc noch ein weiterer Faktor eine Rolle spielt, kann nicht endgültig ausgeschlossen werden. Die intensive Suche nach Viren,Viroiden oder Nukleinsäure blieb erfolglos. In der Öffentlichkeit kursierten früher Außenseitermeinungen wie etwa dieOrganophosphattheorie, nach der BSE im Zusammenhang mit Insektengiften steht, wofür es jedoch keine wissenschaftlichen Hinweise gibt.[12][13]
Einzelne Prionkrankheiten wurden schon vor langer Zeit beschrieben (Scrapie, die Prionkrankheit des Schafes, 1759 vonJohann George Leopoldt; CJD 1920 vonHans Gerhard Creutzfeldt), ohne dass man etwas über die Ursache dieser Krankheiten wusste oder sie in eine Gruppe einordnen konnte. Nachdem 1932 die Übertragbarkeit von Scrapie nachgewiesen und 1957 erstmalsKuru beschrieben worden war, wurde Ende der 1950er Jahre vonWilliam J. Hadlow die Ähnlichkeit dieser Krankheiten festgestellt und Kuru ebenfalls experimentell auf Affen übertragen.Tikvah Alper und Mitarbeiter stellten 1966 fest, dass der Erreger zu klein war, um ein Virus zu sein[14], und offenbar keine Nukleinsäure enthielt[15][16]. Daher kam es zu einer „nur Protein“-Hypothese für den Erreger, wobei allerdings unklar blieb, wie sich so ein Protein vermehren könnte. Viele gingen daher am ehesten vonLentiviren als Ursache aus.
Stanley Prusiner knüpfte mit seiner Forschung an Arbeiten vonDaniel C. Gajdusek an, welcher bereits unbewusst ein pathogenes Prion[17] entdeckt hatte. Prusiners 1982 veröffentlichte „Prionhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionforschung mit demNobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben.
2007 ergaben sich Zweifel, ob der Gehalt eines Gewebes an pathogenen Prionen in jedem Fall mit dessenInfektiosität korreliert.[18][19]
Der Nachweis, dass rekombinantes Prion-Protein Krankheiten auslösen kann (womit dasKoch’sche Postulat erfüllt war), gelang 2010[20].
In den folgenden Jahren wurden zahlreiche Arbeitsgruppen neu eingerichtet, Zentren erbaut und Verbünde gegründet. Die Prionforschung wurde intensiviert und beschleunigt.[21]
Neue Forschungsergebnisse um die US-amerikanische ForscherinSusan Lindquist zeigen, dass Prionen eine wichtige Rolle bei derNeurogenese (Entwicklung neuer Nervenzellen im Gehirn) spielen.
Schematische 3D-Darstellung des strukturierten Bereiches von PrPC. Die beiden Subdomänen des Proteins sind unterschiedlich gefärbt; rot: Faltblatt 1, Helix 1, Faltblatt 2; blau: Helix 2 und 3. Grundlage der Darstellung ist die mitNMR aufgeklärte Struktur 1QM3.[22]
Physiologische (d. h. normale oder apathogene) Prionen haben zu 43 % die Struktur vonAlpha-Helices. Die pathogenen Formen bestehen nur zu 30 % ausAlpha-Helices, bei beispielsweise derTraberkrankheit sowie Menschen, Schafen und Rindern aber zwischen 41 und 44 % ausBeta-Faltblatt-Strukturen.[23][24] Auch aus Hefen und Pilzen sind Prionen bekannt.[25] Die Gefahr der pathogenen Prionen besteht darin, dass sie in der Lage sind, die physiologischen, nicht pathogenen Prionen in pathogene umzuwandeln.[26]
Das Prion-Protein ist ein beim Menschen aus 253Aminosäuren (AS) bestehendesGlykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird.[27]
Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85 % oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z. B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und -verlauf mitentscheidend ist. PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäure-Primärsequenz.
Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins; das PrPSc ist schlechter wasserlöslich, weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei derα-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen. Außerdem ist PrPSc weitestgehend resistent gegenüber vielen Desinfektionsmitteln, ionisierender und UV-Strahlung und hitzestabil. Feuchte Hitze (131–134 °C) in zur Sterilisation in der Medizin eingesetztenAutoklaven zerstört das PrPSc schlecht, so dass medizinische Instrumente mehrmals hintereinander autoklaviert werden müssen.[28] Bei trockener Hitze wird das Prion bei 200 °C erst nach 60 Minuten inaktiviert.[29] Es ist durchProteasen nur schwer verdaulich (Proteasen können ein Protein am besten im entfalteten Zustand „zerschneiden“, dieDenaturierung im Körper ist jedoch durch die veränderte Sekundärstruktur schlechter möglich). PrPC ist vor allem anSynapsen lokalisiert.
Die PrPC spielen bei der Bildung von blutbildendenStammzellen eine Rolle.[30] Prionprotein-Knockoutmäuse zeigen nach einem Schlaganfall eine verlangsamte Genesung,Insulinresistenz und Neigung zuAdipositas.[31] Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse. Laut einer Veröffentlichung von US-Forschern in der FachzeitschriftPNAS erhalten normale Prion-Proteine die Regenerationsfähigkeit von blutbildenden Stammzellen. In diesen Zellen treten Prionen in der Zellmembran auf und erfüllen offenbar keine wichtigen Aufgaben – zumindest solange der Körper gesund ist.
Prionkrankheiten sind vor allem durch motorische Störungen wieAtaxie und – am auffallendsten beim Menschen – kognitive Probleme bis zurDemenz gekennzeichnet. Nach einerInkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse (schwammartige) Veränderungen und, je nach Krankheit, unterschiedlich ausgeprägte Ablagerungen wieAmyloide, Kuru-Plaques und floride Plaques.
In der Schweiz ist der positive laboranalytische Befund zu «Prionen» für Laboratorienmeldepflichtig und zwar nach demEpidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit derEpidemienverordnung undAnhang 3 derVerordnung desEDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen. Dies wird verstanden als «Positiver Nachweis von PrPSc in klinischem Material (insbesondere Gehirn)».[32]
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↑Das Wortprion wird auch als Abkürzung für den von Prusiner verwendeten Begriffproteinaceousinfectious particle dargestellt, vgl.proteinaceous im LEO-Wörterbuch
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