| Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 | ||
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| PDB 2p4e | ||
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Vorhandene Strukturdaten:4nmx,4k8r,3sqo,3p5b,3p5c,3m0c,2xtj,3h42,3gcw,3gcx,2w2n,2w2m,2w2p,2w2o,2w2q,3bps,2qtw,2pmw,2p4e | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/LängePrimärstruktur | 692 Aminosäuren | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | PCSK9 | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 3.4.21.- | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Hausmaus | |
| Entrez | 255738 | 100102 |
| Ensembl | ENSG00000169174 | ENSMUSG00000044254 |
| UniProt | Q8NBP7 | Q80W65 |
| Refseq (mRNA) | NM_174936 | NM_153565 |
| Refseq (Protein) | NP_777596 | NP_705793 |
| Genlocus | Chr 1: 55.04 – 55.06 Mb | Chr 4: 106.44 – 106.46 Mb |
| PubMed-Suche | 255738 | 100102 |
DieProproteinkonvertaseSubtilisin/Kexin Typ 9 (englischproprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz:PCSK9;neural apoptosis-regulated convertase-1,NARC-1) ist eineSerinprotease, die amFettstoffwechsel beteiligt ist.[1][2]
Proproteinkonvertasen aktivieren inaktive Vorläuferformen von Proteinen (Proproteine), indem sie ein Prosegment entfernen und so das aktive Protein (z. B.Hormon oderRezeptor) freigeben. Es wurden bis jetzt neun Proproteinkonvertasen charakterisiert, darunter zuletzt PCSK9.[3] PCSK9 besitzt klinische Bedeutung, da es die Anzahl vonLDL-Rezeptoren an derZellmembran derLeberzellen mindert und folglich die Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut erhöht.
Mutationen des PCSK9-Gens stellen die dritthäufigste Ursache derHypercholesterinämie bei Patienten mithomozygoterautosomal dominanter Hypercholesterinämie (ADH) dar. Die Entwicklung von PCSK9-Hemmstoffen ist ein Ansatz für die Reduzierung des LDL-Cholesterins.
Im Januar 2025 veröffentlichte eine Forschergruppe der New YorkerRockefeller University und der schwedischenUniversität Lund im FachblattCell die Beobachtung, dassMetastasenbildung genetische Ursachen haben könnte, und dabei ebenfalls die Mutation des PCSK9-Proteins eine relevante Rolle spielt.[4][5]
PCSK9 befindet sich überwiegend in der Leber. Das inaktive PCSK9 unterliegt einer autokatalytischen Spaltung imendoplasmatischen Retikulum, bevor es dann aus der Leberzelle in den Blutkreislaufsezerniert wird. Das abgespaltene Prosegment bleibt jedoch mit dem aktiven Protein an seinem katalytischen Zentrum verbunden. Dies könnte erklären, warum bisher keine anderekatalytische Aktivität des PCSK9 außer dieser Selbstspaltung bekannt ist.
Die Wirkungen des PCSK9 auf denLDL-Rezeptor und denLDL-Cholesterinspiegel sind unabhängig von seiner katalytischen Funktion, sondern erfolgen durchBindung an den LDL-Rezeptor und durch dessen verstärktenAbbau. Von therapeutischem Interesse ist die PCSK9-Wirkung auf den Abbau der LDL-Rezeptoren, welche das LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf entfernen. Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vorwiegend über den LDL-Rezeptor in der Leber abgebaut. LDL-Rezeptoren binden das zirkulierende LDL-Cholesterin und werden zusammen perEndozytose in die Zelle geschleust. Durch den Abfall des pH-Werts in denEndosomen trennen sich LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor. Während das LDL-Cholesterin in der Leberzelle weiter abgebaut wird, werden die Rezeptoren erneut an dieZelloberfläche transportiert, um erneut LDL-Cholesterin aufzunehmen.
PCSK9 reguliert den LDL-Cholesterinspiegel, indem es den LDL-Rezeptor bindet und mit ihm zusammen von der Leberzelle aufgenommen wird.[6] PCSK9-gebundene LDL-Rezeptoren werden in diesem Fall abgebaut und nicht erneut an die Zelloberfläche befördert und stehen damit nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung. Dadurch steigt der LDL-Cholesterinspiegel im Plasma an.
Durch krankhafte Fehlregulation kommt es zur Hypercholesterinämie.
Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit, charakterisiert durch erhöhteplasmatische LDL-Spiegel,Xanthome und frühekoronare Herzkrankheit (KHK). Als Ursachen wurden bis jetztMutationen an drei Genen entdeckt, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen: Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens, des apoB100-Gens und des PCSK9-Gens.
Im Jahr 2003 wurden in zwei französischen Familien mit familiärer Hypercholesterinämie Mutationen eines neuidentifizierten Gens entdeckt, des PCSK9-Gens auf Chromosom 1.[7] Diese stellten sich alsGain-of-function-Mutationen heraus. Seitdem wurden zahlreiche andere Mutationen des PCSK9-Gens festgestellt, unter anderem auchLoss-of-function-Mutationen. Diese Menschen haben sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel und deshalb signifikant geringere Wahrscheinlichkeiten an KHKs, wie beispielsweise einemMyokardinfarkt zu erkranken.[8][9] Der Verlust von funktionellem PCSK9 beim Menschen führt zu keinen bekannten Anomalien, außer einem verminderten Plasmacholesterinspiegel.[10][11] Etwa 1 bis 3 % der erwachsenen Bevölkerung hat eine Loss-of-function-Mutation im PCSK9-Gen.[12]
Gain-of-function-Mutationen sind seltene Mutationen und kommen an dritter Stelle der Ursachen der homozygoten ADH vor, weit hinter LDL-Rezeptor- und apoB-Mutationen. Etwa 0,1 % der Bevölkerung hat eine solche Mutation.[12] In der Zwischenzeit sind jedoch weit über 100 Genvarianten des PCSK9 identifiziert worden, welche verantwortlich für einen großen Anteil der schweren Hypercholesterinämien sein könnten.
Unabhängige Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit sind LDL-Cholesterin- und Lipoprotein(a)-Erhöhungen sowie ein verringertes HDL. Die Expositionszeit ist entscheidend, so dass genetische Formen von Hypercholesterinämien für die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind.
Bei milderen Formen der Dyslipidämien erfolgt die Behandlung in Form von Maßnahmen zur Änderung des Lebensstils. Bei erhöhtem kardiovaskulärem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL-Zielwertes durch Lebensstilmaßnahmen ist in aller Regel eineStatintherapie indiziert. Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte ein LDL-Cholesterinwert kleiner 70 mg/dl angestrebt werden. Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL-Ausgangswerten von unter 100 mg/dl der Einsatz eines Statins sinnvoll. Diese Zielwerte bleiben für viele Patienten mit familiären Hypercholesterinämien trotz medikamentöser Therapie schwer zu erreichen.
PCSK9 und LDL-Rezeptoren werden beide hauptsächlich von dem intrazellulären Cholesterinspiegel reguliert: sinkt dieser Spiegel, so wird eine Genexpression von LDL-Rezeptor und PCSK9 induziert. Der Wirkungsmechanismus derStatine besteht in der Hemmung eines Schlüsselenzyms (HMG-CoA-Reduktase,SREBP) und führt zu einer Senkung des intrazellulären Cholesterins in der Leberzelle. Sie werden deshalb auch als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bezeichnet. Die Wirkung über das SREBP führt regulativ zu einem Anstieg der Produktion (und Sekretion) des PCSK9, Statine erhöhen also die PCSK9-Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL-Senkungs-Potential. Dies kann erklären, warum mit Statinen eine LDL-Cholesterin-Senkung von mehr als 50 % kaum zu erreichen ist. Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9-Hemmern verspricht man sich einen additiven Effekt.
PCSK9-Hemmer binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren. Dadurch wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert. Die PCSK9-Hemmstoffe sind ein besonders aktives Forschungsgebiet. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Die Entwicklung der monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörper ist am meisten fortgeschritten.
Unter den anderen Ansätzen für PCSK9-Inhibitoren (small molecules,peptide mimetics,gene silencing) befindet sich diesiRNAInclisiran (früher auch PCSK9si und/oder ALN-PCSsc). Die Substanz stammt aus der Forschung vonAlnylam Pharmaceuticals resp.The Medicines Company, inzwischenNovartis.[21][22][23][24]