Nikotinischer Acetylcholinrezeptor
Der ACh-n-Rezeptor aus dem Zitterrochen (Torpedo) in Seitenansicht (rechts) und Draufsicht (links) nachPDB 2BG9
Masse/LängePrimärstruktur	2392 = 2*462 + 478 + 517 + 473 Aminosäuren (2α1β1γε)
Sekundär- bisQuartärstruktur	Pentamer ααβδγ oder ααβδε
Transporter-Klassifikation
TCDB	1.A.9.1.1
Bezeichnung	Ligandengesteuerte Ionenkanäle
Vorkommen
ÜbergeordnetesTaxon	Mehrzellige Tiere

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR), auch kurzNikotinrezeptoren, sindmembranständigeRezeptoren in verschiedenenNervenzellen und inMuskelfasern, die als Substrat denNeurotransmitterAcetylcholin (ACh) binden, doch auch durchNikotin und ähnlichenikotinerge Substanzen aktiviert werden können. Dieseionotropen Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, die neben den rezeptiven Bindungsstellen gemeinsam eine die Zellmembran durchspannende Pore bilden und somit einenligandengesteuerten Ionenkanal darstellen. Hierbei handelt es sich um einen unspezifischen Kationenkanal, der vor allem für monovalente Na⁺ und K⁺ Ionen permeabel ist^[1]. Diemuskarinischen Acetylcholinrezeptoren sind dagegenmetabotrope membranständige Rezeptoren.

Gut untersucht sind die nikotinergen Rezeptoren an derneuromuskulären Endplatte, wo Impulse von Nervenzellen auf Muskelfasernsynaptisch übertragen werden. Für die Öffnung des Ionenkanals müssen an einen Rezeptor jeweils zwei ACh-Moleküle binden, was bei hohen Transmitterkonzentrationen eher vorkommt als bei niedrigen.Beim Krankheitsbild derMyasthenia gravis werden diese ACh-Rezeptoren durch Autoimmunprozesse zerstört und damit die Übertragung der neuronalen Signale auf den Muskel gestört.

Dieser Rezeptor wird als Prototyp seiner Klasse angesehen. Er ist verwandt mit demionotropenSerotonin-(5-HT₃)-Rezeptor, demGABA_A-Rezeptor und dem Glycin-Rezeptor. Der nicotinerge ACh-Rezeptor ist ein zylindrischesTransmembranprotein bestehend aus 5 Untereinheiten (2x α1-, β1-, γ-, δ-Untereinheit), von denen jede jeweils viermal dieZellmembran durchspannt (im ausgewachsenen Muskel ist γ durch ε ersetzt).DNA-Sequenzierungen haben ergeben, dass die beiden α-Untereinheiten wiederum aus acht Untertypen bestehen: α₁–α₈. Durch das Auftreten verschiedener Untereinheiten, die jeweils einen Rezeptor-Komplex bilden können, entsteht eine Vielzahl von verschiedenen Rezeptor-Isoformen, die sich durch eine unterschiedliche Zusammensetzung der Untereinheiten auszeichnen, unterschiedlichepharmakokinetische Eigenschaften besitzen und spezifisch zwischen Organen und innerhalb desZNS verteilt sind.^[2] So kann man grob zwischen einemMuskeltypN_M und einemNeuronentypN_N der N-Cholinozeptoren unterscheiden, je nachdem, ob sich der nikotinische Rezeptor in der Muskulatur oder dem Nervensystem befindet.

Die α-Untereinheiten des Rezeptors besitzen jeweils eine Bindungsstelle für Acetylcholin (zwei Bindungsstellen pro Rezeptor). Wenn diese Bindungsstellen durch den Transmitter besetzt sind, ändert sich durch die Interaktion mit dem gebundenen Molekül die dreidimensionale Struktur und es eröffnet sich eine Kanalpore, durch dieIonen durch die Zellmembran gelangen können. Dieser Mechanismus wurde erst vor kürzerer Zeit aufgedeckt. Natrium und Calcium-Ionen strömen somit in die Zelle ein, Kalium strömt (in wesentlich geringerer Menge) aus der Zelle hinaus. Durch die Ladungsverschiebungen entsteht ein Strom über die Zellmembran, den man entsprechend seiner Richtung (von außen in die Zelle hinein) alsDepolarisation der Zelle bezeichnet, da er die vorbestehende polare Ladungsverteilung an der Zellmembran (innen negativ, außen positiv) vermindert und kurzzeitig sogar umkehren kann.

Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Formen vor: einmal als geschlossener (A₂R) und einmal als offener (A₂R*). Diese beiden Zustände können schnell ineinander übergehen. Parallel dazu geht die geschlossene Form (A₂R) mit zeitlicher Verzögerung in die inaktive Form (A₂I) über (Desensitisierung), die sich unter weiterer Abspaltung von ACh über AI wieder in die geschlossene Form AR umwandelt. Sinkt die Acetylcholin-Konzentration durch die Aktivität derAcetylcholinesterase wieder unter 10 nM, so regeneriert der Rezeptor wieder zur ursprünglichen Form R.Die Zeitkonstante der Desensitisierung (mittlere Zeit zum Schließen des Kanals) beträgt bei einer ACh-Konzentration von 1 mM rund 20–50 ms.

Aufgrund derBrownschen Molekularbewegung diffundieren die ACh-Moleküle nach kurzer Zeit wieder von der Bindungsstelle ab und werden durch dasEnzym Acetylcholinesterase zu Cholin und Acetat bzw. Essigsäure abgebaut. Dadurch schließt sich der Rezeptor wieder.

Zahlreiche pflanzlicheAlkaloide, tierische Sekrete, Medikamente oder potentielle Giftstoffe entfalten einen wesentlichen Teil ihrer Wirkung, indem sie an diesem nikotinischen ACh-Rezeptor ansetzen.

BeimMuskeltyp N_M des Rezeptors in der Membran vonMuskelfasern einerneuromuskulären Synapse beispielsweise blockiert dasTubocurarin der ZubereitungCurare aus Lianenpflanzen (etwaChondodendron tomentosum) als kompetitiver Antagonist reversibel die Anlagerung von ACh an den Rezeptor, das α-Bungarotoxin im Speichel von Giftnattern wieKraits (etwaBungarus multicinctus) irreversibel. Beidenfalls wird so quergestreifte Muskulatur der Aktivation durch neuronale Impulse entzogen. Das Pfeilgift Curare wurde dieser Wirkung wegen auch für medizinische Zwecke genutzt. Zeitgenössische muskelentspannende Pharmaka sind etwaCisatracurium,Pancuronium,Rocuronium als blockierende, sogenanntenicht-depolarisierendeMuskelrelaxantien (Benzylisochinoline bzw. Steroid-Derivate).Suxamethonium (Succinylcholin) dagegen ist eineagonistische Substanz, es bindet am ACh-Rezeptor, aktiviert ihn und öffnet ligandensteuernd vorübergehend den Ionenkanal, als sogenanntesdepolarisiendes Muskelrelaxans. Dieser Arzneistoff bewirkt ebenfalls eine Muskellähmung, jedoch über einenDepolarisationsblock und daher mit vorangehender Muskelzuckung. Die anschließende Desensitisierung des Rezeptors kann ohne zwischenzeitlichen, ligandenfreien Zustand nicht aufgehoben, der belegte Rezeptor also nicht prompt wieder aktivierbar gemacht werden. Für die Wirkungsdauer von Succinylcholin ist vornehmlich dessen Abbau durch einePseudocholinesterase entscheidend (nicht wie bei ACh durch die Acetylcholinesterase).

DerNeuronentyp N_N des Rezeptors in der Membran von Nervenzellen kann spezifisch mittelsHexamethonium oder Pentamethonium blockiert werden. Früher wurden diese Arzneimittel alsGanglienblocker benutzt, da sie unter anderem die Erregungsübertragung von prä- auf postganglionäre Neuronen in denGanglien des peripheren vegetativen Nervensystems unterbrechen; heute ist ein solcher Einsatz wegen der zahlreichen Nebenwirkungen jedoch obsolet. Die AlkaloideNikotin (etwa inTabakpflanzen),Coniin (etwa imSchierling) undCytisin (etwa imGoldregen) aktivieren diesen neuronalen ACh-Rezeptor und sind wegen ihrer in entsprechender Dosierung starken Wirkung auf das vegetative Nervensystem höchst toxisch (Herzstillstand, Atemlähmung).

Beim Krankheitsbild derMyasthenia gravis produziert der Körper Autoantikörper gegen den nicotinergen ACh-Rezeptor vom muskulären Typ und führt daher zu einer Muskelschwäche. Es folgt eine Aufstellung der möglichen Rezeptor-Untereinheiten, der Position ihresGens imGenom und möglicher Krankheitsbilder beiMutation desselben.

• Tabakabhängigkeit
• Vareniclin

• Orphanet:
  • Eintrag zuKongenitales myasthenes Syndrom. In:Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  • Eintrag zuMultiples Pterygium-Syndrom, letales. In:Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)

1. ↑V. Itier, D. Bertrand:Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function. In:FEBS letters.Band 504,Nr. 3, 31. August 2001,S. 118–125,doi:10.1016/s0014-5793(01)02702-8,PMID 11532443. 
2. ↑Vgl. Shepard, 2004:The synaptic organization of the brain.
3. ↑Elisabeth P. Golden, Steven Vernino:Autoimmune autonomic neuropathies and ganglionopathies: epidemiology, pathophysiology, and therapeutic advances. In:Clinical Autonomic Research. 15. Mai 2019,doi:10.1007/s10286-019-00611-1. 

• Rezeptor
• Membrankanal