Natchitoches liegt im Nordwesten des Bundesstaates Louisiana, etwa 60 Kilometer von der westlichen Grenze zu Texas sowie 140 Kilometer von der nördlichen Grenze zu Arkansas entfernt. Knapp zwei Kilometer nordöstlich der Stadt verläuft einer der längsten Flüsse der Welt, derRed River, der im Norden Texas' entsteht und nach fast 2000 Kilometern in denAtchafalaya River mündet, der wiederum denMississippi River speist. Im Westen des Stadtgebietes befindet sich der fast neun Quadratkilometer großeSibley Lake. Knapp 10 Kilometer östlich des Stadtgebietes erstreckt sich auf über 2400 Quadratkilometern derKisatchie National Forest.
Nahegelegene Städte sind unter anderemCoushatta (35 km nordwestlich),Many (37 km südwestlich),Simpson (42 km südlich),Mansfield (60 km nordwestlich) undAlexandria (65 km südöstlich).
Natchitoches wurde 1714 vom französisch-kanadischen Soldaten und Entdecker Louis Juchereau de St. Denis gegründet. Es ist die erste dauerhafte Siedlung innerhalb desLouisiana Purchase, einer 2,1 Millionen Quadratkilometer großen Fläche im mittleren Teil der Vereinigten Staaten, die heute zu 14 US-amerikanischen und drei kanadischen Bundesstaaten gehört. Die Stadt wurde als französische Außenstelle amRed River für den Handel mit dem von Spanien kontrollierten Mexiko eingerichtet. Daher zog es französische Siedler schon 1699 in dieses Gebiet. Das Postamt wurde nahe einem Dorf derNatchitoches-Indianer errichtet, von denen sich auch der Stadtname ableitet.
1965 tötete eine Pipeline-Explosion 17 Menschen.Nahe der Stadt stürzte1973 ein Flugzeug nach der Kollision mit einem Baum ab, wobei auch der SängerJim Croce starb. Nur eine Stunde zuvor hatte er noch ein Konzert an der Northwest State University gegeben. 1998 wurde der UrzeitwalNatchitochia, der 1943 südlich der Stadt gefunden wurde, nach ihr benannt.
In den 1970er Jahren erlebte Natchitoches ein wirtschaftliches Tief, das damit endete, dass 65 % der Arbeitsplätze des Geschäftsviertels nicht besetzt wurden. Dank der Bemühungen zur Wiederherstellung der Wirtschaft liegt dieser Anteil heute bei etwa 1 %.
Östlich der Stadt befindet sich mit dem Hafen am Red River ein wichtiger Verkehrs- und Handelsknotenpunkt. Über den Hafen wird vor allem Bauholz verschifft, das der größte und wichtigste Wirtschaftszweig der Region ist.
Darüber hinaus verfügt Natchitoches über eine nationale Fischzucht, in der sechs Fischsorten gezüchtet werden.
Seit der Errichtung derInterstate 49 haben sich viele Unternehmen, die ihren Standort zuvor im Stadtzentrum hatten, außerhalb der Stadt niedergelassen. Seither wurden in diesem Gebiet zahlreiche Hotels und Tankstellen errichtet.
In der Stadt befindet sich mit demKaffie-Frederick, Inc., General Mercantile der ältesteGemischtwarenladen Louisianas. Er wurde 1863 von Siedlern ausAlexandria eröffnet. Mehrere landesweite Reality-TV-Shows wurden dort gedreht.
Ein Teil des 2006 restaurierten historischen Stadtzentrums
DieCane River National Heritage Area, in der auch die Stadt liegt, umfasst ein Gebiet von 470 Quadratkilometern, auf dem zahlreiche historische und geschichtlich bedeutsame Gebäude und Plantagen aus den Jahren der ersten Besiedlung und Bewirtschaftung der Region zu finden sind. Als Teil desLouisiana African American Heritage Trail zieht sie fortlaufend große Touristenscharen an.
Nach Natchitoches selber kommen jährlich mehr als eine Million Touristen. Sie wurde 2006 für die aufwändige Restauration des historischen Stadtzentrums ausgezeichnet und gilt empfehlenswert für Pensionäre. Etwa 10 % dieser Touristen kommen alleine wegen des bekanntenNatchitoches Christmas Festival, das seit 1927 jährlich veranstaltet wird und unter anderem aus einer Lichtershow mit mehreren hunderttausend Lichtern sowie einem Feuerwerk besteht. Eine weitere Attraktion ist derBayou Pierre Alligator Park, in dem Touristen unter anderem Alligatoren füttern können.
Das 2005 neu eröffneteNatchitoches Events Center bietet auf 3700 Quadratmetern Platz für Meetings und auf 1500 Quadratmetern Raum für Ausstellungen.
In Natchitoches befinden sich über zehn Hotels nationaler Ketten sowie annähernd 30Bed-and-Breakfast-Inns.
Durch den Norden der Stadt führt derLouisiana Highway 1, der im Norden wie auch im Süden eine Verbindung zumU.S Highway 84 herstellt, der wiederum im Westen im texanischenGoldthwaite endet und im Osten bis nachOpp inAlabama führt. An seiner südöstlichsten Kreuzung trifft er auf denLouisiana Highway 6. Im Südwesten wird die Stadt vomInterstate 49 durchquert, die vonLafayette in Louisiana bis nach Shreveport führt. Etwa fünf Kilometer nordöstlich der Stadt verläuft derU.S. Highway 71.
DieVolkszählung 2010 ergab eine Einwohnerzahl von 18.323 Menschen, verteilt auf 6705 Haushalte und 3631 Familien. Die Bevölkerungsdichte lag bei fast 320 Menschen pro Quadratkilometer. 59,2 % der Bevölkerung waren Schwarze, 37,2 % Weiße, 1,3 % Hispanics oder Lateinamerikaner, 0,8 % Asiaten, 0,7 % Indianer und unter 0,1 % Pazifische Insulaner. 0,7 % entstammten einer anderen Ethnizität, 1,1 % hatten zwei oder mehr Ethnizitäten. Das Durchschnittsalter lag bei über 24 Jahren, das Pro-Kopf-Einkommen betrug über 12.500 US-Dollar, womit über ein Drittel der Bevölkerung unterhalb der Armutsgrenze lebte.
Joanna Cassidy (* 1945) ist eine Schauspielerin und besitzt ein Haus in Natchitoches. Sie ist vor allem aus Kurzauftritten in Fernsehserien bekannt.
Kate Chopin (1850–1904) war eine Schriftstellerin und verfasste den bekannten RomanThe Awakening. Sie besaß im späten 19. Jahrhundert eine Plantage südlich der Stadt; heutzutage befinden sich viele ihrer Werke hier.
Joe Dumars (* 1963) ist ein ehemaliger Basketballspieler derDetroit Pistons und besuchte die Highschool in Natchitoches. Er gewann zwei Meisterschaften, wurde sechsmal insNBA All-Star-Team berufen und wurde 1994 Weltmeister.
Marques Johnson (* 1956) ist ein ehemaliger Basketballspieler und wurde in der Stadt geboren. Er wurde viermal insNBA All-Star-Team berufen und gilt als Vorreiter desPoint Forward.
Henry Hopkins Sibley (1816–1886) wurde in Natchitoches geboren und war Offizier der Vereinigten Staaten, der Konföderierten Staaten sowie des ägyptischenKhediven.
Vince Williams (1957–1997) war ein US-amerikanischer Schauspieler.