DieN-terminale Aminosäure hat Einfluss auf denproteolytischen Abbau eines Proteins. Bei derProteinbiosynthese entstehen alle Proteine vonEukaryoten oderArchaeen mit einemMethionin als erster Aminosäure bzw. mit einem Formylmethionin beiBakterien. Proteine mit einer anderenN-terminalen Aminosäure als Methionin können im Anschluss entweder durch Proteolyse entstehen oder durch Entfernung des Methionins durch Methionin-Aminopeptidasen, sofern die darauf folgende AminosäureValin,Glycin,Prolin,Alanin,Serin,Threonin oderCystein ist.[3] Von diesen sieben Aminosäuren führt jedoch nur Cystein zu einem beschleunigten Abbau.[3]
Es werden zwei TypenN-terminaler Aminosäuren erkannt und einer Proteolyse zugeführt. Diese beiden Typen werden alsDegrons bezeichnet. DasTyp-1-Degron umfasst basische Aminosäuren (Arginin,Lysin undHistidin) und dasTyp-2-Degron besteht aus aromatischen und aliphatischen Aminosäuren (Phenylalanin,Tyrosin,Tryptophan,Leucin undIsoleucin).[3] In Bakterien erfolgt die Erkennung durch das ProteinClpS, welches ein Protein mit entsprechendenN-terminalen Aminosäuren dem Abbau durchClpAP zuführt.[4] In Eukaryoten werden diese beidenDegron-Typen durch vier Typen vonRecogninen erkannt, die ein gebundenes Protein der E3-Ubiquitin-Protein-Ligase und somit einem Abbau imUbiquitin-Proteasom-System zuführen.[3]
Die einem Abbau vorangehendeArginylierung vonN-terminalenAspartat-,Glutamat- und Cysteinsulfonsäureresten eines Proteins erfolgt in Eukaryoten durch die Arginin-tRNA-Protein-TransferaseAte1.[3] Die Cysteinsulfonsäure ist einoxidiertes Cystein und entsteht z. B. aufgrund der Oxidation durchStickstoffmonoxid oderSuperoxid während derImmunreaktion.[5]Asparaginsäure undGlutaminsäure können durch zwei verschiedeneAmidohydrolasen zu Aspartat bzw. Glutamatdesaminiert und anschließend mit Arginin versehen werden. DieseN-terminal arginylierten Proteine werden aufgrund desTyp-1-Degrons (Arginin) von denRecogninen erkannt und der Ubiquitinligase zugeführt.[3]
Die Oxidation des Cysteins zur Cysteinsulfonsäure ist ein Sensor für zellulären Stress. Durch den auf die Arginylierung folgenden Abbau des oxidierten Proteins im Proteasom werdenproapoptotische Proteine undPeptide mit oxidierten Cysteinen abgebaut, die bei übermäßiger Anhäufung den Zelltod einleiten.[6]Bei Proteinen vonPathogenen des Menschen konnte ein verstärkter Abbau durch dieN-terminalen Aminosäuren gezeigt werden, z. B. bei derIntegrase vonHIV und beimListeriolysin O vonListeria monocytogenes.[3]
Abhängig von der Spezies und der Aminosäure inN-terminaler Position besitzen diese verschiedeneHalbwertszeiten:
Beispiel für ein Typ-1-Degron mit grün markierterN-terminaler α-AminosäureL-Lysin und derblau markierten schematisch angedeuteten restlichen Proteinkette bis zurC-terminalen α-Aminosäure am Ende.Beispiel für ein Typ-2-Degron mit grün markierterN-terminaler α-AminosäureL-Phenylalanin und derblau markierten schematisch angedeuteten restlichen Proteinkette bis zurC-terminalen α-Aminosäure am Ende.
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