Masisis Vater war der langjährige Abgeordnete desWahlkreises Moshupa/Mangana und MinisterEdison Setlhomo Masisi, seine Mutter Precious Masego Masisi. Er wuchs mit sieben Geschwistern auf.[1] Mokgweetsi Masisi besuchte die Thornhill Primary School und die Maru A Pula School.[1] Er trat in Theaterproduktionen auf, darunter im StückCry the Beloved Country in Anwesenheit des AutorsAlan Paton. Außerdem spielte er in mehrerensüdafrikanischen Amateurfilmproduktionen mit.[2] Masisi besuchte dieUniversity of Botswana (UB) und graduierte 1984 in den Fächern Englische Sprache und Geschichte.[3] Er unterrichtete an der Mmanaana Secondary School in Moshupa, bevor er 1987 an die UB alsCurriculum-Experte fürSocial Studies (Sozialkunde) wechselte.[3] 1989 begann er ein Studium an derFlorida State University, das er mit demMaster of Education abschloss. Ab 1995 arbeitete er fürUNICEF in seinem Heimatland.[3]
Masisi gehört der RegierungsparteiBotswana Democratic Party an. Sein älterer Bruder Tshelang Masisi, der 2013 starb, hielt für die BDP den Wahlkreis Francistown-West.[4] Im Vorfeld der Wahl 2004 versuchte Mokgweetsi Masisi erstmals, den Wahlkreis Moshupa/Mangana zu gewinnen; er unterlag bei der parteiinternen Abstimmung einem Gegenkandidaten.[3] 2009 war er schließlich erfolgreich und zog in dieNationalversammlung ein. 2011 bis 2014 war er Minister of Presidential Affairs and Public Administration, etwa: Minister für präsidentielle Angelegenheiten und öffentliche Verwaltung. 2014 wurde er als Abgeordneter wiedergewählt. Er wurde zum Minister of Education and Skills Development ernannt, etwa: Minister für Bildung und Kompetenzentwicklung. Zusätzlich berief ihn PräsidentIan Khama am 12. November 2014 zum Vizepräsidenten.[3] Am 5. Juli 2017 wurde er außerdem anstelle des verstorbenenKetumile MasireKanzler der UB.[5]
Am 1. April 2018 wurde Masisi als Nachfolger Ian Khamas zum fünften Präsidenten der Republik Botswana ernannt,[6] nachdem sein Vorgänger verfassungsgemäß nach zehn Jahren im Amt abgetreten war.[7] Kurz darauf stellte er sein neues Kabinett einschließlich VizepräsidentSlumber Tsogwane vor.[8] In seiner ersten Ansprache an die Nation kritisierte er Khama scharf.[9] Er entließ den Geheimdienstchef Isaac Kgosi, der als enger Verbündeter Khamas galt. Kgosi wurde im Januar 2019 wegenSteuerhinterziehung festgenommen.[10]
Zur Wahl des BDP-Präsidenten im Vorfeld derParlamentswahl 2019 kündigte neben Masisi die langjährige MinisterinPelonomi Venson-Moitoi, die als Anhängerin Ian Khamas gilt, ihre Kandidatur an.[11] Sie zog ihre Kandidatur wenige Stunden vor der Abstimmung am 6. April 2019 zurück.[12] Wäre sie gewählt worden, hätte Masisi als Präsident Botswanas zurücktreten müssen. Die botswanische Regierung ging davon aus, dass Bridgette Motsepe-Radebe, Schwägerin des südafrikanischen PräsidentenCyril Ramaphosa und Ehefrau vonJeff Radebe, den Sturz Masisis geplant hatte, woraufhin sich die südafrikanische Regierung von Motsepe-Radebe distanzierte.[13]
Nach dem Wahlsieg 2019 stellte Masisi sein Kabinett aus 18 Ministern und sieben stellvertretenden Ministern(Assistant ministers) vor, darunter sechs Frauen. Vizepräsident blieb Slumber Tsogwane.[14] Er spricht sich unter anderem für den Schutz der Rechte vonHomosexuellen aus (die bis 2019 der Strafverfolgung unterlagen).[15]
Ende April bis Anfang Mai 2023 nahm Masisi an einemStaatsbesuch in der Schweiz teil.[16] Im Frühjahr 2024 forderte er die deutsche Bundesregierung auf, 20.000 Elefanten aus Botswana in Deutschland aufzunehmen. Hintergrund war die europäische Kritik an der Regulierung der Bestände durch Abschuss, die in Botswana als neokoloniale Bevormundung wahrgenommen wurde.[17]