Melissa McCarthy begann ihre Karriere mit Stand-up-Auftritten inNew York City, wo sie zur gleichen Zeit auch Schauspielunterricht imActors Studio nahm. Nach ihrem Umzug in die FilmmetropoleLos Angeles schloss sich McCarthy der Sketch-GruppeThe Groundlings Main Company an, die ihr die Möglichkeit zu wöchentlichen Auftritten bot. Seit 1998 spielt McCarthy auch immer wieder kleine Rollen in Kinofilmen; so war sie unter anderem in der Kinoversion von3 Engel für Charlie und nebenKevin Spacey inDas Leben des David Gale zu sehen. Im Jahr 2000 erhielt sie die Rolle der exzentrischen KöchinSookie St. James in der ErfolgsserieGilmore Girls, die sie bis zum Ende der Serie 2007 verkörperte. In der Fortsetzung aus dem Jahr 2016 war sie in einer Folge zu sehen.
Ab Oktober 2007 spielte sie nebenChristina Applegate in der SitcomSamantha Who? mit. Von September 2010 bis Mai 2016 spielte McCarthy die Hauptrolle derMolly in der SerieMike & Molly. Für diese Rolle erhielt sie 2011 einenEmmy alsBeste Hauptdarstellerin in einer Comedyserie. 2012 erhielt sie eineOscarnominierung alsBeste Nebendarstellerin für ihre Rolle derMegan inBrautalarm.
SeitTammy – Voll abgefahren aus dem Jahr 2014 tritt McCarthy auch als Produzentin und Ausführende Produzentin für Film und Fernsehen in Erscheinung. Der Film war zugleich ihr Debüt als Drehbuchautorin. Als Regisseurin inszenierte sie von 2014 bis 2016 vier Folgen der SerieMike & Molly. 2018 folgte der KurzfilmThe Walmart Box.
Mit einem Jahreseinkommen (Juni 2014 bis Juni 2015) von 23 MillionenUS-Dollar war sie zeitweise nachJennifer Lawrence undScarlett Johansson die drittbestverdienende Schauspielerin der Welt.[4]
2019 erhielt McCarthy eine zweite Oscar-Nominierung für ihre Hauptrolle in der FilmbiografieCan You Ever Forgive Me?. Darin spielt sie die US-amerikanische Autorin und BetrügerinLee Israel (1939–2014). Seit 2022 spielt sie in der neuen Netflix-SerieGod’s Favorite Idiot die Rolle Amily Luck. Ihr EhemannBen Falcone spielt ebenfalls in der Serie mit.
Melissa McCarthy ist die Cousine der SchauspielerinJenny McCarthy.McCarthy ist mit dem Schauspieler und RegisseurBen Falcone verheiratet. Die Hochzeit fand am 8. Oktober 2005 in Los Angeles statt. Am 5. Mai 2007 brachte sie ihr erstes Kind, eine Tochter, zur Welt. Im März 2010 bekam das Ehepaar eine weitere Tochter.[6]