Santana lernte das Tennisspiel als Balljunge im Velasquez-Tennisclub in Madrid kennen. Als Sandplatz-Spezialist gewann er 1961 und 1964 diefranzösischen Meisterschaften. Die australische TennislegendeRod Laver bezeichnete ihn daher als „Zauberer auf Sand“. Er könne die unglaublichsten Winkel spielen und mit seinenTopspin-Lobs und Stoppbällen jeden Gegner zur Verzweiflung bringen.[2]
1965 führte Santana das spanische Team durch einen überraschenden 4:1-Erfolg über die USA ins Finale desDavis Cups, wofür er von DiktatorFranco mit demIsabella-Orden ausgezeichnet wurde. Durch eine konsequente Verbesserung seinesVolleys gelang ihm im selben Jahr mit dem Sieg bei denamerikanischen Meisterschaften inForest Hills sein erster Erfolg auf Rasen. 1966 krönte er dies durch den Sieg als erster Spanier bei denWimbledon Championships. Im folgenden Jahr wurde seiner Titelverteidigung in Wimbledon jedoch ein sehr frühes Ende gesetzt, als er als topgesetzter Spieler bereits in der ersten Runde gegen den US-AmerikanerCharlie Pasarell ausschied – ein Negativrekord, der erstLleyton Hewitt im Jahr 2003 erneut widerfuhr.
1968 gewann er bei denOlympischen Spielen inMexiko-Stadt den Tenniswettbewerb, der damals als Demonstrationssportart zum ersten Mal seit 1924 wieder Teil des olympischen Programms war. Nach Beginn derOpen Era zog sich Santana weitgehend vom Turnierbetrieb zurück; zuletzt siegte er 1970 inBarcelona. Nach einem kurzen Comeback im Davis Cup 1973 wechselte er ins Traineramt und arbeitete für die Mannschaft vonNew York in der nordamerikanischenWorld-TeamTennis-Liga. Später trainierte er unter anderemManuel Orantes und war Kapitän der spanischen Davis-Cup-Mannschaft.