Lorenzo Musetti begann mit 4 Jahren Tennis zu spielen. Sein erstes ITF-Juniorenturnier konnte er im September 2016 in Tirana bei denNational Sport Park Open U18 gewinnen. Im September 2018 erreichte er mit 16 Jahren als bis dato jüngster Italiener sein erstesGrand-Slam-Finale der Junioren bei denUS Open, das er gegenThiago Seyboth Wild verlor. Auch imDoppel hatte er das Halbfinale erreicht. Beim Saisonfinale, denITF Junior Masters in Chengdu 2018, erreichte er Platz 5. In der Junior-Weltrangliste schloss er das Jahr auf Rang 4 ab. Beim ersten Grand-Slam-Turnier des Jahres 2019 inMelbourne konnte er im Junioreneinzel gegenEmilio Nava durch ein 14:12 imTie-Break des entscheidenden dritten Satzes seinen ersten Titel feiern, wodurch er in der Rangliste im weiteren Jahresverlauf bis auf Platz 1 stieg.[1]
Auch bei den Profis gelangen ihm schon bald erste Erfolge. Nachdem er erste Turniere auf derITF Future Tour schon in den Vorjahren absolviert hatte, gelang ihm auf der höherdotiertenATP Challenger Tour im April 2019 inBiot sein erster Matcherfolg. Er wurde damit der erste im Jahr 2002 geborene Spieler, der ein Match bei einem Challenger-Turnier gewann.[2] Im weiteren Jahresverlauf konnte er unter anderem inMailand ein Challenger-Halbfinale sowie inSt. Ulrich in Gröden ein Challenger-Viertelfinale erreichen und gewann zudem zwei Future-Turniere in der Türkei. Dadurch stieg er in derWeltrangliste bis zum Jahresende auf Position 360.
Im Januar 2020 bekam Musetti bei denAustralian Open eineWildcard für die Qualifikation, scheiterte jedoch in der dritten Qualifikationsrunde. Wenige Wochen später kam er inDubai als Qualifikant zu seinem Debüt auf derATP Tour. Er verlor jedoch in der ersten Runde gegen den an Position 6 gesetztenAndrei Rubljow. Im September 2020 erreichte er beimMasters-Turnier inRom als Qualifikant das Achtelfinale und besiegte dabei unter anderem den an Position 10 gesetztenStan Wawrinka. Wie schon zuvor auf der Challenger-Tour wurde er somit auch der erste im Jahr 2002 geborene Spieler, der ein Match auf ATP-Ebene gewinnen konnte.[3] In der folgenden Woche gewann er inForlì gegenThiago Monteiro seinen ersten Challenger-Titel. InSardinien erreichte er im Oktober 2020 erstmals das Halbfinale eines ATP-Turniers, wo er aufgrund einer Ellenbogenverletzung gegen den späteren TurniersiegerLaslo Đere aufgeben musste.[4] Durch diese Erfolge stieg Lorenzo Musetti in der Weltrangliste innerhalb weniger Wochen von Platz 249 bis auf Platz 123.
Zu Beginn des Jahres 2021 verpasste Musetti die Qualifikation für dieAustralian Open, er konnte jedoch in den folgenden Wochen inAntalya sowie inBiella zwei Challenger-Finals erreichen, die er beide verlor.
Im März 2021 erreichte Musetti nach erfolgreicher Qualifikation den Hauptbewerb desATP-500-Turniers inAcapulco. Er musste sich dort erst im Halbfinale Stefanos Tsitsipas geschlagen geben, nachdem er davor gegenGrigor Dimitrow,Frances Tiafoe sowieDiego Schwartzman gewonnen hatte. In der Weltrangliste verbesserte er sich dadurch um 26 Plätze auf Rang 94.