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DieGluconeogenese (latinisierte Schreibung derGlukoneogenese, einesKompositums ausaltgriechischγλυκύςglykys „süß“,νέοςneos „neu“ undγένεσιςgenesis „Erzeugung“) ist die Bildung vonD-Glucose aus organischen Nicht-Kohlenhydratvorstufen wiePyruvat,Oxalacetat undDihydroxyacetonphosphat. Der Stoffwechselweg ist universell bei allen Lebewesen anzutreffen. Die Ausgangsstoffe sind beim Menschen und beiWirbeltierenAminosäuren, die aus demAbbau von Proteinen stammen.Pflanzen,Pilze, die meistenBakterien und mancheWirbellose können durch denGlyoxylatzyklus Glucose auch ausAcetyl-CoA und damit ausFettsäuren herstellen.
Der tägliche Glucosebedarf eines erwachsenen Menschen beträgt im Ruhezustand ungefähr 200 g, wobei davon allein 75 % vomGehirn, ein Großteil des Restes vonErythrozyten genutzt werden. Die Menge anGlykogen, die im Körper gespeichert ist, beträgt etwa 400 bis 450 g. Davon sind etwa zwei Drittel in der Muskulatur gespeichert und etwa ein Drittel in der Leber. Die verfügbare Menge an Glucose im Blut beträgt etwa 5 mMol/L, was etwa 900 mg/L (also 90 mg/dL) entspricht.
DieErythrozyten des Menschen und der Säugetiere besitzen keineMitochondrien und sind daher zur Energiegewinnung vollständig auf die Zufuhr von Glucose angewiesen, welche sie über dieGlykolyse und anschließendeMilchsäuregärung abbauen. Das Gehirn deckt seinen enormen Bedarf an schnell verfügbarer Energie hauptsächlich ebenfalls durch Glucose-Abbau. Vor allem deshalb setzt bereits bei relativ kurzzeitigen Hungerperioden die Synthese von Glucose ein, welche vor allem in der Leber und in derNierenrinde stattfindet und weniger im Gehirn, Skelett- und Herzmuskel. Durch den Aufbau von Glucose in der Gluconeogenese sinkt die Glucosekonzentration nie unter 3,5 mMol/L (etwa 600 mg/L, 60 mg/dL). Pro Tag können etwa 180 bis 200 g Glucose gebildet werden.
Der Ablauf der Gluconeogenese ist beiEukaryoten auf dreiKompartimente einerZelle verteilt. Der überwiegende Teil findet imCytosol statt. Ein Reaktionsschritt erfolgt imMitochondrium, ein weiterer imglatten Endoplasmatischen Retikulum (sER, nachenglischsmooth endoplasmic reticulum), da das dafür jeweils notwendigeEnzym (Pyruvat-Carboxylase bzw.Glucose-6-Phosphatase) nur hier vorhanden ist.
Ausgangsstoffe der Gluconeogenese sind entweder (1)Pyruvat oderOxalacetat als Produkte des Aminosäureabbaus und der Milchsäuregärung (ausLactat), (2) Pyruvat anaerob im Muskel gebildet (Cori-Zyklus), (3) Dihydroxyacetonphosphat alsDerivat desGlycerins aus dem Fettabbau oder (4)Propionat, welches beim Abbauungeradzahliger Fettsäuren nach dem letzten Schritt derβ-Oxidation zurückbleibt. Dieses wird von derPropionyl-CoA-Carboxylase und einerRacemase (der Methylmalonyl-CoA-Epimerase) zuSuccinyl-CoA umgesetzt, aus dem im Zuge desCitratzyklus Oxalacetat entsteht.[1]
Im Folgenden ist der Aufbau von Glucose ausL-Lactat dargestellt:
 | NAD+ NADH + H+  Lactat- Dehydrogenase |  | HCO3− ATP ADP + Pi  Pyruvat- Carboxylase |  | GTP GDP +CO2 PEPCK |  | |
| L-Lactat | Pyruvat | Oxalacetat | Phosphoenolpyruvat |
| +H2O Enolase  |  | Phospho- glycerat- Mutase |  | ATP ADP Phospho- glycerat- kinase |  |
| Phosphoenolpyruvat | D-2-Phosphoglycerat | D-3-Phosphoglycerat | D-1,3-Bisphosphoglycerat |
 | H2O Pi Fructose-1,6-bisphosphatase |  | Glucose-6-phosphat-Isomerase |  | H2O Pi Glucose-6-Phosphatase |  |
| β-D-Fructose-1,6-bisphosphat | β-D-Fructose-6-phosphat | α-D-Glucose-6-phosphat | α-D-Glucose |
Die Gluconeogenese entspricht nur teilweise derUmkehrreaktion derGlykolyse. Bei der Glykolyse gibt es aber drei Reaktionen, bei denen daschemische Gleichgewicht fast ausschließlich auf der Seite der Reaktionsprodukte liegt. Diese Schritte, alle vonKinasen katalysiert, sind:
Um diese Reaktionen umzukehren, müsste die Zelle in der Lage sein, extreme Konzentrationsverhältnisse aufzubauen. Daher sind diese drei Schritte in der Glykolysede facto irreversibel und werden in der Gluconeogenese in umgekehrter Reihenfolge wie folgt umgangen:
Die anderen Umwandlungsprozesse befinden sich im Gleichgewicht, weshalb diese auch bei der Gluconeogenese eine Rolle spielen.
Ein weiterer wichtiger Unterschied zur Glykolyse ist der Reaktionsort. Während diese ausschließlich imCytosol abläuft, ist die Gluconeogenese auf dreiKompartimente verteilt. Die Umwandlung von Pyruvat in Oxalacetat erfolgt im Lumen desMitochondriums. Oxalacetat kann die innere Membran des Mitochondriums aber nicht frei passieren und muss erst umgewandelt werden. Dafür stehen zwei Wege zur Verfügung. Entweder wird mitochondriales Oxalacetat in PEP durch eine mitochondriale PEP-Carboxykinase überführt. PEP verlässt dann das Mitochondrium durch ein spezielles Anionen-Shuttlesystem.[2] Im Cytoplasma wird PEP infolge der Gluconeogenese in Glucose umgesetzt.
Bei Hunger wird ein zweiter Weg für den Transport eingeschlagen. In derLeber wirdL-Alanin zu Pyruvat desaminiert und dient damit als Quelle für Oxalacetat. Im Hungerzustand ist die Menge anReduktionsmittel in Form vonNADH im Cytosol niedrig und im Mitochondrium hoch.[3] Für die Gluconeogenese wird jedoch NADH im Cytosol benötigt. Um sowohl NADH wie auch Oxalacetat aus dem Mitochondrium in das Cytosol zu transportieren, wird das sogenannteMalat-Aspartat-Shuttle-System verwendet. Hierbei wird das im Mitochondrium generierte Oxalacetat durch eine mitochondrialeMalatdehydrogenase zuL-Malat reduziert und kann dann durch die Innere Membran transloziert werden. Für den Transport steht neben dem Malat-Aspartat-Shuttle zusätzlich dermitochondriale Dicarboxylat-Carrier zur Verfügung. Im Cytosol oxidiert eine cytosolische Malatdehydrogenase Malat zu Oxalacetat, wobei NAD+ zu NADH reduziert wird und in der Gluconeogenese eingesetzt wird.
Auch der letzte Reaktionsschritt der Gluconeogenese findet nicht im Cytosol statt, sondern im Lumen desEndoplasmatischen Retikulums (ER). Den Transport ins ER und die Hydrolyse von Glucose-6-phosphat besorgt ein glucosespezifischer Membran-Enzymkomplex ausGlucose-6-phosphat-Translokase undGlucose-6-Phosphatase (vergleiche auch Abbildung rechts).
Die Pyruvat-Carboxylase ist nur mit ihrer prosthetischen Gruppe aktiv:Biotin. Biotin fungiert dabei als mobiler Carrier von aktiviertemKohlenstoffdioxid. Das Biotin ist über seineCarboxygruppe an die ε-Aminogruppe eines spezifischen Lysinrestes gebunden. Dadurch entsteht ein flexibler Arm, wodurch die Biotingruppe von einem aktiven Zentrum zum zweiten „schwingen“ kann. Die Carboxylierung erfolgt in zwei Schritten:
Die erste Teilreaktion ist abhängig von der Anwesenheit von Acetyl-CoA, ohne dieses ist keineCarboxylierung von Biotin möglich. Diese Regulation ist eine Form vonAllosterie, da ein hoher Acetyl-CoA-Spiegel ein Zeichen für mehr Bedarf an Oxalacetat im Citratzyklus ist. Acetyl-CoA ist ein starker und der einzige Effektor des Enzyms.[4] Oxalacetat kann entweder für die Glucogenese verwendet werden oder fließt in denCitratzyklus ein. Damit ist die katalysierte Reaktion der Pyruvat-Carboxylase ein Beispiel eineranaplerotischen Reaktion. Bei ATP-Überschuss wird das Oxalacetat in der Gluconeogenese verbraucht, wodurch dieses nicht angereichert wird. Der zweite Reaktionsschritt der Pyruvat-Carboxylase ist Acetyl-CoA unabhängig.
Für die Biosynthese von einem Molekül Glucose werden ausgehend vom Pyruvat vier Moleküle ATP und je zwei Moleküle GTP und NADH benötigt.
Durch die unten aufgeführte Bilanz wird deutlich, dass die obere Reaktion bevorzugt ablaufen wird, da eine direkte Umkehrung der Glykolyse eine thermodynamisch ungünstige Reaktion darstellt:
Damit sind sechs ATP-Äquivalente (2 GTP + 4 ATP) nötig, damit die Gluconeogenese zum Aufbau von einem Molekül Glucose ablaufen kann.
Die Gluconeogenese und die Glykolyse teilen sich mehrere enzymatische Reaktionen, sind aber zwei völlig entgegenlaufende Stoffwechselwege. Daher besteht die Notwendigkeit einer Regulation. Sie findet an zwei Stellen statt:
Zur ersten Reaktion: die in der Glykolyse vorkommende Umwandlung von PEP in Pyruvat wird von derPyruvatkinase katalysiert. DieAktivität diesesEnzyms wird durch Fructose-1,6-bisphosphat erhöht und durch ATP und Alanin inhibiert. Die Enzyme der Gluconeogenese (Pyruvatcarboxylase und PEP-Carboxykinase) werden durch Acetyl-CoA aktiviert und durch ADP gehemmt. Da ATP durchHydrolyse in ADP umgewandelt wird, kann man bei dieser Art der Regulation zweier gegenläufiger Reaktionen von reziproker Regulation sprechen. Ein weiteres Beispiel bietet hierfür die unter 2. aufgeführte Reaktion. Die bei der Glykolyse beteiligte Phosphofructokinase wird durchFructose-2,6-bisphosphat undAdenosinmonophosphat (AMP) stimuliert, jedoch unter anderem durchCitrat inhibiert. Reziprok dazu findet die Regulation der an der Gluconeogenese beteiligten Fructose-1,6-bisphosphatase statt (durch Citrat aktiviert und durch Fructose-2,6-bisphosphat und AMP gehemmt).
