AlsMutation (vonlateinischmutatio, vonmutare „ändern/verändern, verwandeln“) wird in derBiologie eine spontan auftretende, dauerhafte Veränderung desErbgutes bezeichnet.[1] Die zuerst vonHugo de Vries undThomas Hunt Morgan als „Mutation“ bezeichnete[2] Veränderung betrifft zunächst das Erbgut nur einerZelle, wird aber an deren Tochterzellen weitergegeben.[3]Beimehrzelligen Tieren unterscheidet manKeimbahn-Mutationen, die durchVererbung an die Nachkommen weitergegeben werden können, von Mutationen insomatischen Zellen, dienicht in denKeimzellen (Gameten), sondern nur in den übrigen Geweben des Körpers vorliegen. Ein Organismus mit einem neuen, durch Mutation entstandenen Merkmal wird alsMutant, das neue Merkmal alsMutante bezeichnet.
Eine Mutation kann Auswirkungen auf dieMerkmale eines Organismus haben oder auch nicht (stille Mutation). Abweichende Merkmalsausprägungen können negative, positive oder auch gar keine Folgen hinsichtlich der Lebensfähigkeit und/oder des Fortpflanzungsvermögens haben. Prägt sich eine Mutation als deutlich unterschiedenerPhänotyp aus, der in einerPopulation zu einem gewissen Anteil (über 1 %) stabil erhalten bleibt, spricht man in der Biologie auch vonPolymorphismus.[4] Polymorphismus ist eine wesentliche Voraussetzung für die Entstehung neuerArten (Biodiversität).
Manchmal wird das unerwartetephänotypische Auftreten sehr seltenerrezessiver Erbanlagen, die von unauffälligen mischerbigen (heterozygoten) Vorfahren (alsKonduktoren) an den gemeinsamen Nachkommen vererbt wurden,fälschlich für eine Mutation gehalten.
In der klassischenZytogenetik werden Mutationen nach ihrem Umfang eingeteilt:Genommutationen sind Veränderungen der Anzahl derChromosomen,Chromosomenmutationen sind Veränderungen der Chromosomenstruktur, die bei Chromosomenpräparatenlichtmikroskopisch erkennbar sind.Genmutationen sind dagegen an solchen Präparaten mikroskopisch nicht erkennbar und können nur durchDNA-Analyse festgestellt werden.[7][8] Eine Genmutation kann darin bestehen, dass neueNukleotidsequenzen entstehen oder dass zuvor vorhandene Erbinformation verloren geht oder beides.
Mutationen in Genen, deren Genprodukte für die Aufrechterhaltung einer intakten DNA erforderlich sind, zum BeispielTumorsuppressorgene, können weitere Mutationen nach sich ziehen (Mutatorphänotyp).
Der Begriff derMutation wurde von dem BotanikerHugo de Vries, der auch die Lehre von den Mutationen begründete,[9] 1901 geprägt.[10]
sind Mutationen, die an dieNachkommen über dieKeimbahnvererbt werden; sie betreffenEizellen oderSpermien sowie deren Vorläufer vor und während derOogenese bzw.Spermatogenese. Diese Mutationen spielen eine bedeutende Rolle in derEvolution, da sie von einerGeneration zur nächsten übertragbar sind. Auf den Organismus, in dem sie stattfinden, haben Keimbahnmutationen in der Regel keine direkten Auswirkungen.
Somatische Mutationen
sind Mutationen, diesomatische Zellen betreffen. Sie haben Auswirkungen auf den Organismus, in dem sie stattfinden, werden bei dergenerativen Vermehrung nicht an die Nachkommen weitergegeben, wohl aber bei dervegetativen Vermehrung. So können sich unter anderem normale Körperzellen in ungebremst wucherndeKrebszellen umwandeln. Auch beimAltern eines Organismus spielen somatische Mutationen eine Rolle. Sie haben daher Bedeutung für die Medizin.
DNA-Polymerasen bauen nach Vorlage mit unterschiedlich hohen Fehlerraten einen komplementären DNA-Strang auf.
Unzureichende Proof-reading-Aktivität
Manche DNA-Polymerasen haben die Möglichkeit, Fehleinbauten selbstständig zu erkennen und zu korrigieren (englischproof-reading ‚Korrekturlesen‘). Jedoch besitzt z. B. die DNA-Polymerase α derEukaryoten keine Proof-reading-Aktivität.
Fehler bei prä- und postreplikativen Reparaturmechanismen
Beim Auffinden eines ungewöhnlichen Nukleotids, etwa vonUracil in der DNA, wird dieses entfernt. Bei einer Fehlpaarung zwischen zwei DNA-typischen Nukleotiden trifft das Reparatur-Enzym eine Entscheidung mit 50-prozentiger Fehlerwahrscheinlichkeit.
Die Fehlsegregation oder Non-Disjunction (englischdisjunction ‚Trennung‘) von Chromosomen führt zur fehlerhaften Verteilung auf die Tochterzellen und so zuTrisomien undMonosomien.
Diese Elemente können inGene odergenregulatorische Bereiche integrieren oder desintegrieren und dadurch die Aminosäuresequenz eines Proteins oder die Ablesehäufigkeit eines Proteins verändern.
eine erbliche Änderung, die nur ein Gen betrifft. Beispiele sindPunkt- undRastermutationen. Bei der Punktmutation wird lediglich eine organische Base im genetischen Code verändert (mutiert). EineFrameshift-Mutation, also eineInsertion (Einschub) oderDeletion (Entfernen) einer Anzahl von Basen, die kein Vielfaches von drei ist, verändert jedoch aufgrund der Triplettcodierung imgenetischen Code die gesamte Struktur eines Gens und hat deshalb meist weit größere Auswirkungen. Eine weitere mögliche Folge istalternatives Spleißen. Zu den Genmutationen zählen auch Deletionen von längeren Sequenzen sowieGenduplikationen, bei denen sich ein bestimmter Abschnitt eines Chromosoms verdoppelt oder vervielfacht.
vererbbare Änderung der Struktur einzelner Chromosomen. Der imLichtmikroskop sichtbare Bau eines Chromosoms ist verändert. So können Chromosomenstücke verloren gehen oder Teile eines anderen Chromosoms eingebaut sein. Ein Beispiel ist dasKatzenschrei-Syndrom, bei dem ein Abschnitt desChromosoms 5 verloren gegangen ist. Dadurch fehlen zahlreiche Gene, die zu einer starken Veränderung und Schädigung im Phänotyp führen.
eine Änderung, bei der ganze Chromosomen oder gar Chromosomensätze vermehrt werden (Aneuploidie,Polyploidie) oder verloren gehen. Ein bekanntes Beispiel beim Menschen ist dasDownsyndrom. Hier ist dasChromosom 21 dreifach vorhanden.
Hierbei gewinnt das Genprodukt (Protein) an Aktivität und wird dann auch alshypermorph bezeichnet. Entsteht durch die Mutation ein komplett neuerPhänotyp, dann bezeichnet man das Allel auch als neomorph. Eine Gain-of-function-Mutation, die einen sichtbaren Phänotyp hervorruft, wird als ‚dominant‘ bezeichnet. Wenn ein Gain-of-function-Allel einen Phänotyp ausschließlich imhomozygoten Zustand zeigt, spricht man jedoch von einer rezessiven Gain-of-function-Mutation.[12]
Für Gain-of-function-Mutationen bei Viren und Bakterien in vitro siehe
Hierbei wird das Genprodukt (Protein) durch eine Mutation in dem Gen funktionslos. Ist der Funktionsverlust vollständig, spricht man vonNullallel oder einem amorphenAllel. Bleibt ein Teil der Wildtypfunktion erhalten, bezeichnet man es als hypomorphes Allel. Loss-of-function-Mutationen sind kodominant oder (meistens) rezessiv, wenn ein anderes Allel den Funktionsverlust eines Gens auffangen kann.[13][14]
Haploinsuffiziente Mutationen
Loss-of-function-Mutationen in einem Gen, dass keine Haploinsuffizienz verträgt, d. h. bei dem eine Halbierung der exprimierten Gendosis (mRNS) bereits ausreicht, um einen veränderten Phänotyp hervorzurufen. (Das betrifft nur diploide Organismen bei heterozygotem (monoallelischem) Genotyp der Mutation).
Dominant negative Mutationen
Wie bei Loss-of-function-Mutationen verliert das Genprodukt durch die Mutation seine Funktion. Das mutierte Protein ist jedoch außerdem noch in der Lage, die Funktion des verbliebenen zweiten (wildtyp) Allels zu unterdrücken, was ein bloßes Loss-of-function-Allel üblicherweise nicht tut bzw. nicht kann. Vieletrunkierende Mutationen sind dominant negativ. (Das betrifft nur diploide Organismen bei heterozygotem (monoallelischem) Genotyp der Mutation.)
sind Mutationen, bei denen das gebildete Protein unverändert bleibt. Trotzdem kann es zu Veränderungen im Organismus kommen, da die mRNA sich bei Verlassen des Zellkerns faltet. Dabei kann unterschiedliche Faltung die Menge des gebildeten Proteins beeinflussen.
Konditional-letale Mutationen
Mutationen, deren Veränderung des Genprodukts einen Organismus nur bei bestimmten Wachstumsbedingungen tötet.
Beim Menschen hat man die Zahl von Neumutationen (De-novo-Mutationen) durchSequenzierung der DNA von Vater, Mutter und dem entsprechenden Kind bestimmt. Im Durchschnitt fand man 45 Neumutationen, wobei etwa 80 % der Mutationen aus den Spermien des Vaters stammen. Da die Spermienbildung (Spermatogenese) beim Mann kontinuierlich verläuft und somit die Zahl derReplikationen der DNA mit dem Alter zunimmt, ist es nicht erstaunlich, dass die Zahl der Neumutationen mit dem Alter des Vaters ansteigt. Ein junger Vater von 20 Jahren trägt 20 Mutationen bei, während ein älterer Vater von 40 Jahren 40 Mutationen beisteuert. Obwohl dieEizellen der Frau schon alle in derEmbryonalentwicklung vor der Geburt ausgebildet sind und somit keine weitere Replikation der DNA stattfindet, konnte bei Frauen von 40 Jahren im Vergleich zu 20-jährigen Frauen ein Anstieg der Neumutationen von 7 auf 12 beobachtet werden. Offensichtlich treten die Neumutationen nicht nur bei der Replikation der DNA auf.[15]
Die große Häufigkeit an Mutationen wurde in einer Sequenzanalyse der proteincodierenden DNA des Menschen bei 60.706 Personen aufgezeigt. Die Studie deckte 7,4 Millionen Varianten auf, was im Schnitt einer Mutation an jedem 8. Basenpaar der DNA des Menschen entspricht.[16]
Viele Mutationen führen zu Veränderungen inDNA-Abschnitten, die keine Konsequenzen für den Organismus nach sich ziehen. Dies ist der Fall, wenn die mutierte Stelle im Genom nicht für genetisch relevante Information benutzt wird (siehePseudogen,nichtcodierende DNA). Auch wenn die veränderte Stelle benutzt wird, kann es sein, dass der Informationsgehalt des Gens sich nicht verändert hat, da eine Reihe vonAminosäuren identisch codiert sind (siehegenetischer Code). Daher werden diese Mutationenstille oderstumme Mutationen genannt. Selbst Mutationen, die die Aminosäurensequenz eines Proteins verändern, können neutral oder fast neutral sein, wenn sich hierdurch die Struktur des Proteins kaum ändert.
Neutrale Mutationen tragen dazu bei, dass innerhalb einer Gruppe von Organismen funktional gleiche Gene unterschiedliche genetische „Buchstaben“ innerhalb ihrerNukleotid-Sequenz besitzen. Diese Unterschiede, diePolymorphismen heißen, lassen sich ausnutzen, um Verwandtschaftsbeziehungen zwischen Individuen abzuleiten, oder auch um eine durchschnittliche Mutationsrate abzuschätzen.
Zusätzlich kommt noch zum Tragen, dass nicht nur beimdiploiden Chromosomensatz oft mehrere Gene die gleichen genetischen Eigenschaften codieren, so dass sich eine Mutation aus diesem Grunde nicht sofort bemerkbar machen muss.
Dieneutrale Theorie der molekularen Evolution besagt, dass die meisten genetischen Änderungen neutraler Art sind. Diese Hypothese ist umstritten und Gegenstand aktueller Forschung.
Besonders größere Veränderungen im Erbgut führen oft zu nachteiligen Veränderungen imStoffwechsel oder auch zuFehlbildungen und anderen Besonderheiten.
Es gibt verschiedene Erbkrankheiten, die entweder vererbt sind oder durch Mutation neu auftreten können. Beispiele dafür sind:
Mutationen sind einer derEvolutionsfaktoren und damit für die Entwicklung des Lebens und derArtenvielfalt auf derErde mitverantwortlich. Zwar sind Mutationen mit positiven Folgen der Wahrscheinlichkeit ihres Eintretens nach wesentlich seltener als solche neutraler oder negativer Auswirkung. Doch wenn eine positive Mutation auftritt, kannnatürliche Selektion dazu beitragen, dass diese sich in einer Population ausbreiten kann. So sind beispielsweise die Folgen derMalaria beiheterozygoten Merkmalsträgern einerSichelzellenanämie weniger schlimm. Diese Mutation ist daher in von Malaria betroffenen Gebieten häufiger verbreitet.
Der Mensch macht sich den genomverändernden Effektionisierender Strahlen zunutze, um Mutationen künstlich auszulösen. Dass durch Röntgenstrahlung Mutationen ausgelöst werden können, hatteHermann Joseph Muller 1927 experimentell nachgewiesen.[17] Eine Anwendung besteht in der Bestrahlung von Blumen- und Pflanzensamen, um bisher unbekannte Formen zu erzeugen und wirtschaftlich zu nutzen. Das Verfahren hat aufgrund der breitgestreuten, zu umfangreichen und ungezielten Veränderung des Erbmaterials meist eine sehr geringe Erfolgsquote.
Manx-Katzen sind durch Genmutation infolge extremerInzucht entstanden. Neben der Schwanzlosigkeit bestehen Skelettmissbildungen und weitere Fehlbildungen. Manx-Katzen sind in diesem mutierten Gen M nie reinerbig, es liegt also bei ihnen die Kombination Mm vor, d. h., es besteht ein autosomal unvollkommen dominanter Erbgang mit variabler Expressivität (Ausprägung). Bei Tieren mit der reinerbigen Gen-Kombination MM sterben die Feten schon im Mutterleib.
DieSphynx-Katze hat keinerlei Fell. Diese Rasse wird seit 1966 aus einer in Kanada geborenen, natürlich mutierten Katze vom Menschen weitergezüchtet.
Nacktmäuse, auch thymusaplastische Mäuse oder athymische Mäuse genannt, sind genetische Mutanten derHausmaus mit fehlendemThymus. Sie entstanden 1961 in Glasgow infolge einer Spontanmutation bei Albino-Mäusen und sind für die Forschung ein außerordentlich wichtigerModellorganismus.
BeimEscherichia coli-Langzeitexperiment vonLenski wurden Bakterien über zwei Jahrzehnte unter konstanten Bedingungen gehalten und die auftretenden Veränderungen imGenom regelmäßig dokumentiert. Als Kohlenstoffquellen befanden sich im Glasgefäß nurGlucose undCitrat.E. coli verwendet Glucose als natürliche Nahrungsquelle; Citrat als Kohlenstoffquelle kann der Wildtyp vonE. coli nichtmetabolisieren. 2003 zeigten sich plötzlichE. coli-Mutanten, die auch Citrat verstoffwechseln können.[18][19]
Laktose-Toleranz beim Menschen: Genetisch determiniert sind die meisten Menschen wie alle Säugetiere im Erwachsenenalter laktose-intolerant, können also dann milchzuckerhaltige Nahrung nur noch schlecht oder gar nicht mehr verdauen. Nach Ansicht von Genetikern ist vor etwa 8.000 bis 10.000 Jahren bei einem Menschen imkaukasischen Raum eine Mutation aufgetreten, die die natürliche Laktosetoleranz des Säuglings und Kindes über die Stillzeit hinaus auf die gesamte Lebensspanne ausdehnte. Somit zeigen alle Nachkommen dieses Menschen zeit ihres Lebens keine gesundheitliche Beeinträchtigung beim Verzehr von Milch bzw. Milchzucker, wohingegen solche Nahrungsmittel beispielsweise von erwachsenen Asiaten oder Afrikanern nicht vertragen werden, die von dieser Mutation nicht betroffen sind (sieheLaktoseintoleranz).
Gehirnentwicklung des Menschen: DieGeneMicrocephalin undASPM steuern beim Menschen das Größenwachstum des Gehirns. Forscher um Bruce Lahn vom Howard Hughes Medical Institute derUniversity of Chicago (USA) haben herausgefunden, dass zwei Mutationen sich in der jüngerenStammesgeschichte des Menschen als vorteilhaft erwiesen haben. DieHaplogruppe D als Ergebnis einer Mutation des Microcephalins entstand vor 37.000 Jahren im menschlichenGenom und verbreitete sich etwa gleichzeitig mit den ältesten Funden, die von der Beschäftigung des Menschen mit Kunst, Musik und Religion zeugen. Diese Mutation findet man heute bei etwa 70 % aller Menschen. Bei einer anderen Mutation entstand vor etwa 5.800 Jahren die Haplogruppe D des ASPM, etwa zeitgleich mit der erstenZivilisation inMesopotamien, von der auch die ältesten Schriftfunde derMenschheitsgeschichte stammen. Diese zweite Mutation hat sich bis heute bei 30 % der Weltbevölkerung durchgesetzt. Zusätzlich gibt es auch regionale Unterschiede. So kommt die Haplogruppe D des ASPM-Gens besonders in Europa und den angrenzenden Gebieten Asiens und Afrikas vor. Die Parallelität der beschriebenen Ereignisse wird von den Wissenschaftlern dahingehend interpretiert, dass beide Mutationen einen evolutionären Vorteil bieten müssen.[20]
Erkrankungsrisiko beiBrustkrebs: Im Sommer 2006 haben Forscher umNaznee Rahman vom britischenInstitut of cancer research inSurrey ein neues Brustkrebsgen mit der BezeichnungBRIP-1identifiziert. Dieses Gen codiert einProtein, welches an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist. Eine zugleich entdeckte, selten vorkommende Mutation dieses Gens bewirkt, dass das BRIP-1-Protein diese Schutzfunktion nicht mehr ausführen kann. Bei einem Vorliegen dieser Mutation haben Frauen ein doppelt so hohes Brustkrebsrisiko wie andere mit einer normalen Version dieser Erbanlage. Mutationen der schon länger bekannten GeneBRCA1 undBRCA2 erhöhen dagegen das Erkrankungsrisiko um den Faktor 10 bis 20.[21]
Wilfried Janning, Elisabeth Knust:Genetik: allgemeine Genetik, molekulare Genetik, Entwicklungsgenetik. Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 2004,ISBN 3-13-128771-3.
↑Herder Lexikon der Biologie 2004:Mutation w [von latein. mutatio = Veränderung; Verb mutieren], spontane, d. h. natürlich verursachte, oder durch Mutagene induzierte Veränderung des Erbguts (Veränderung der Basensequenz), die sich möglicherweise phänotypisch (Phänotyp; z. B. in Form einer „Degeneration“) manifestiert.
↑Ernst Klee:Deutsche Medizin im Dritten Reich. Karrieren vor und nach 1945. S. Fischer, Frankfurt am Main 2001,ISBN 3-10-039310-4, S. 28–30 (Anfänge der Genetik).
↑Rolf Knippers:Molekulare Genetik. Thieme, 1997,ISBN 3-13-477007-5:Mutationen sind vererbbare Veränderungen der genetischen Informationen.
↑Douglas J. Futuyma:Evolutionsbiologie. Birkhäuser, Basel / Boston / Berlin 1990, S. 105.
↑Pschyrembel Klinisches Wörterbuch(online), abgerufen am 30. September 2009:Definition 1.(genet.): Veränderung des genetischen Materials (DNA oderRNA), die ohne erkennbare äußere Ursache (Spontanmutation) oder durchexogene Einflüsse (induzierte M.) entstehen kann;…
↑Werner Buselmaier, Gholamali Tariverdian:Humangenetik. Begleittext zum Gegenstandskatalog. Springer Verlag Berlin / Heidelberg / New York 1991,ISBN 3-540-54095-4.
↑William Hovanitz:Textbook of Genetics. Elsevier Press, Houston / New York 1953, S. 190. „(…) if a change in structure (of chromosomes) is large enough to be visible in cytological preparations it is considered a chromosomal mutation. If it is too small to be readily observed, is known only from the genetic results of segregation and can be localized on a chromosome, it is known as a gene mutation. There is no sharp dividing line between gene mutations and chromosomal mutations. Eventually all gene mutations in their ultra-fine structure will be found to be structural, if only in the molecular arrangement of which the gene is composed.“
↑Paul Diepgen,Heinz Goerke:Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 54.
↑P.-O. Löwdin:Proton Tunneling in DNA and its Biological Implications. In:Reviews of Modern Physics. 35 (3), 1963, S. 724–732,doi:10.1103/RevModPhys.35.724.
↑Ying Wang:Organisation of the cytoskeleton of the Drosophila oocyte. Köln 2007,DNB988300672,Fundstelle: Letzter Satz im Abstract,urn:nbn:de:hbz:38-22940 (Dissertation, Universität Köln).
↑Theodor Dingermann,Rudolf Hänsel, Ilse Zündorf:Pharmazeutische Biologie: Molekulare Grundlagen und klinische Anwendung. Springer, 2002,ISBN 3-540-42844-5, S. 425.
↑B. Alberts u. a.:Molecular Biology of the Cell. 4. Auflage. 2002, S. 527.
↑M. Lek u. a.:Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. In:Nature. 536(7616), 2016, S. 285–291.doi:10.1038/nature19057
↑Paul Diepgen,Heinz Goerke:Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 63.
↑R. E. Lenski:Evolution in action: a 50,000-generation salute to Charles Darwin. In:Microbe. 6, 2011, S. 30–33,doi:10.1128/microbe.6.30.1 (freier Volltext).
↑Sheila Seal, Deborah Thompson u. a.:Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles. In:Nature Genetics. 38, 2006, S. 1239–1241,doi:10.1038/ng1902.
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