Fosinopril
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Gemisch vonDiastereomeren. Am Phosphoratom gibt es ein zusätzliches Stereozentrum. | ||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Fosinopril | |||||||||||||||
| Andere Namen | (2S,4S)-4-Cyclohexyl-1-{2'-[((R,S)-2-methyl1-propionyloxypropoxy)-(4-phenylbutyl)phosphinoyl]acetyl}pyrrolidin-2-carbonsäure | |||||||||||||||
| Summenformel |
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| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||
| Wirkmechanismus | Hemmung des Angiotensin Converting Enzymes | |||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | ||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
Fosinopril ist einArzneistoff aus der Gruppe derACE-Hemmer, der zur Behandlung derarteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) und derHerzinsuffizienz eingesetzt wird. Fosinopril selbst ist ein inaktivesProdrug. Sein Wirkprinzip beruht nach Aktivierung zum Fosinoprilat auf der Hemmung desAngiotensin Converting Enzymes (ACE).
Pharmakologie
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Anwendungsgebiete
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril wird als Monotherapie und in Kombination mit anderen Blutdrucksenkern vorzugsweiseDiuretika zur Therapie des Bluthochdruckes und zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt, wobei es zu synergistischen Effekten und somit zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommt. Bei schweren Verlaufsformen der Herzinsuffizienz ist auch eine Kombination mit Digitalis möglich und angezeigt.[2]
Wirkmechanismus
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril führt alsInhibitor des Angiotensin Converting Enzyme zu einer verminderten Bildung vonAngiotensin II ausAngiotensin I. Diese verminderte Bildung von Angiotensin II bedingt eine Abnahme desTonus derBlutgefäße und damit eine Abnahme des Blutdruckes. Ebenfalls führt die Abnahme des Angiotensin-II-Spiegels zu einer Verringerung derAldosteron-Freisetzung aus derNebennierenrinde und somit zu einer Beeinflussung des Wasserhaushalts (siehe auchRenin-Angiotensin-Aldosteron-System).
Nebenwirkungen
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Die meisten Nebenwirkungen von Fosinopril werden mit einem durch ACE-Hemmer bedingten verlangsamten Abbau und Kumulation vonBradykinin in Verbindung gebracht. Dazu zählen Hautreaktionen, wie z. B.Exantheme undNesselsucht, ferner auchAngioödeme. Schwere allergische Hautreaktione werden hingegen nur sehr selten beobachtet.
Zu den Nebenwirkungen der Atemwege zählen trockener Husten, Heiserkeit und Halsschmerz.Asthmaanfälle und Atemnot können ebenfalls, wenn auch selten, auftreten.
Als Folge der Hauptwirkung von Fosinopril kann es zu einer übermäßig starken Blutdrucksenkung kommen. Infolgedessen können gelegentlich Schwindel, Kopfschmerz und Benommenheit beobachtet werden. Von schweren Herz-Kreislaufereignissen, wieAngina Pectoris,Herzinfarkt undSynkope, wurde nur in Einzelfällen berichtet.
Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt können gelegentlich funktionelle Nierenfunktionsstörungen beobachtet werden. EineProteinurie (Ausscheidung von Proteinen im Harn) wurde hingegen nur selten beobachtet.
Da Fosinopril in derSchwangerschaft u. a. Wachstums- und Knochenbildungsstörungen beim Kind verbunden mit einer erhöhten Sterblichkeit hervorrufen kann, darf Fosinopril in dieser Zeit nicht eingenommen werden und sollten durch andere geeignete therapeutische Maßnahmen ersetzt werden.
Wechselwirkungen
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril verstärkt dieblutzuckersenkende Wirkung vonInsulin und oralen Antidiabetika sowie die blutbildverändernden Wirkungen vonImmunsuppressiva.
Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt kann die Ausscheidung von Elektrolyten verlangsamt werden, was insbesondere bei der Therapie mitLithium und kaliumsparenden Diuretika beachtet werden sollte.
Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln sollte eine verstärkte Blutdrucksenkung berücksichtigt werden.
Wirkstärken
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril steht in den Wirkstärken 5, 10 und 20 mg und kombiniert mit dem DiuretikumHydrochlorothiazid (HCT) in 20/12,5 mg zur Verfügung.
Eine Dosisanpassung bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich, da eineElimination (Ausscheidung) gleichermaßen erfolgt und so genügend Kompensationsmöglichkeiten vorhanden sind.
Chemie
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril ist einACE-Hemmer der zweiten Generation, der nur entfernt Ähnlichkeit zu anderen Arzneistoffen der sonst weitgehend monoformen Gruppe der ACE-Hemmer besitzt. Bei der Synthese geht man von derAminosäure (2S,4R)-4-Hydroxyprolin aus, die in einer vielstufigen Reaktionssequenz zu Fosinopril umgesetzt wird.[3] Fosinopril ist der derzeit einzige ACE-Hemmer mit einerPhosphinatstruktur.
Die Substanz ist ein inaktives Prodrug, was durchVeresterung undAcetalbildung erreicht wird. Die terminale Acetylgruppe wird im Organismus in derLeber durchEsterasen abgespalten. Das so gebildeteHalbacetal zerfällt langsam, dabei entsteht das aktive Fosinoprilat.
Stereoisomerie
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Fosinopril enthält vierStereozentren, davon drei an Kohlenstoffatomen und eines am Phosphoratom. Theoretisch gibt es also 16Stereoisomere.[4] Die Stereozentren am Pyrrolidinring sind eindeutig definiert [(2S,4R)]. Die absolute Konfiguration des Stereozentrums am Kohlenstoffatom in der Seitenkette und am Phosphoratom ist jedoch nicht einheitlich. Der Arzneistoff Fosinopril ist somit einDiastereomerengemisch. Stereoisomere besitzen im Allgemeinen unterschiedliche pharmakologische Wirkungen.[5]
Handelsnamen
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]Dynacil (D), Fositen (CH), Fositens (A), diverse Generika (A)
In Kombination mitHydrochlorothiazid: Dynacil comp (D), Fosicomp (A, CH), Generika (D, A, CH)[6][7][8]
Einzelnachweise
[Bearbeiten |Quelltext bearbeiten]- ↑abDatenblattFosinopril Sodium beiSigma-Aldrich, abgerufen am 26. Dezember 2022 (PDF).
- ↑ABDA-Datenbank (Stand 16. Juli 2008) derDIMDI.
- ↑Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert:Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, S. 937–938,ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
- ↑Europäische Patentschrift Nr. 1383779 der Jupin Laboratories Ltd., Bombay (Indien), Anmeldetag: 17. August 2001.
- ↑E. J. Ariëns:Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology,European Journal of Clinical Pharmacology26 (1984) 663–668.doi:10.1007/BF00541922.
- ↑Rote Liste online, Stand: Oktober 2014.
- ↑AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Oktober 2009.
- ↑AGES-PharmMed, Stand: Oktober 2009.
