EinDNA-Schaden oder eineDNA-Schädigung ist eine Änderung der chemischen Struktur vonDNA, die im Zuge derReplikation nicht mitkopiert wird.^[1]

Ein Schaden an der DNA führt zu einer Aktivierung derDNA-Reparatur, um den vorherigen Zustand wiederherzustellen. Da jedoch nicht jede Reparatur den ursprünglichen Zustand wiederherstellt, können durch Schäden an DNAMutationen erzeugt werden, die in bestimmten Kombinationen zur Entstehung vonKrebs führen, z. B. wenn die Mutationen zu einer Aktivierung vonOnkogenen oder zu einer Inaktivierung vonTumorsuppressorgenen führt. In gesunden Zellen können DNA-Schäden über das Proteinp53 zu einem Arrest derZellteilung und zurApoptose führen, wodurch die Mutationsrate in einem Organismus begrenzt wird.

DNA-Schäden können durchionisierende Strahlung (z. B. UV,^[2] Röntgen, Gammastrahlung),Oxidation,Hydrolyse,Mutagene (darunter dieAlkylanzien undDNA-Vernetzungmittel) entstehen. Durch eineInsertion von manchenOnkoviren in das Genom ihrer Wirtszelle können Gene verändert werden. Teilweise entstehen zudem Fehler in einer DNA-Sequenz durch Fehler bei derReplikation. Schäden können sowohl an denNukleinbasen als auch am DNA-Rückgrat (Desoxyribose undPhosphat) auftreten. In einerSäugetierzelle entstehen etwa 60.000 DNA-Schäden pro Tag.^[1] Ionisierende Strahlung führt durch eineRadiolyse von Wasser zur Bildung vonHydroxid-Radikalen, die andere Moleküle in ihrer jeweiligen näheren Umgebung oxidieren können. Daneben können manche DNA-Schäden auch im Zuge desStoffwechsels ohne Einwirkung von außen (endogen) entstehen.

DurchUV-Strahlung kann es zudirekten Veränderungen (Mutationen) der DNA kommen,^[2] wobei diese insbesondere UV-C-FUV-Strahlung absorbiert. Einzelsträngige DNA zeigt ihr Absorptionsmaximum bei 260 nm. Sowohl UV-B als auch UV-A könnenindirekt die DNA durch die Entstehung von reaktivenSauerstoffradikalen schädigen, die die Entstehung von Oxidativen DNA-Läsionen bewirken, die wiederum zu Mutationen führen. Diese sind vermutlich für die Entstehung von UV-A-induzierten Tumoren verantwortlich.^[3]

In Ratten nimmt die Anzahl abasischer Stellen von etwa 50.000 pro Zelle in Leber, Niere und Lunge bis hin zu etwa 200.000 pro Zelle im Gehirn zu.^[5] In jungen Ratten sind etwa 24.000 DNA-Addukte pro Zelle, während in alten Ratten 66.000 DNA-Addukte pro Zelle zu finden sind.^[6] Die Zunahme an Mutationen ist charakteristisch für dasAltern.

Bei Bestrahlung mit UV-Licht reagieren benachbarteThymine über eine 2+2-Cycloaddition, die gleichzeitig einePhotodimerisierung und einePhotocyclisierung darstellt.

Desaminierte Nukleinbasen sind Hypoxanthin, Xanthin, Uracil und Thymin, die durch Desaminierung der exozyklischen Basen Adenin, Guanin, Cytosin bzw. 5-Methylcytosin (5-mC) entstehen.^[7]

Oxidierte DNA-Basen sind Formamidopyrimidin-Derivat von Adenin (Fapy-A), 7,8-Dihydro-8-oxoguanin (8-oxo-G) und Thymin-Glykol.^[7] Etwa 60 bis 70 % der DNA-Schäden inSäugetierzellen entstehen durch Oxidation.^[8] Es wurden bisher mehr als 100 Oxidationen an DNA beschrieben, von denen die Oxidation zu 8-oxodG etwa 5 % der Oxidationsschäden ausmacht.^[9] Oxidationen erzeugen etwa 10.000 bis 11.500 Schäden pro Tag pro menschlicher Zelle,^[10][6] davon etwa 2,800 Schäden der Art 8-oxoGua, 8-oxodG plus 5-HMUra.^[11][12] In Ratten entstehen etwa 74.000 bis 100.000 pro Tag pro Zelle.^[6][13][10] In Zellen von Mäusen entstehen zwischen 28.000 und 47.000 Schäden der Art 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra.^[12][11][14]

DurchEisen(II)-Ionen (oder andereÜbergangsmetalle) können Hydroxidradikale über dieFenton-Reaktion gebildet werden.^[15] Dabei werden die Eisenionen zu Eisen(III)-Ionen oxidiert. Die Regeneration (Reduktion) erfolgt über dieHaber-Weiss-Reaktion. Eisen ist das häufigste Übergangsmetall in den meisten Lebewesen.^[16]

Hydroxidradikale können am 1'-C-Atom der Desoxyribose zur Bildung eines Radikals führen, das wiederum mit Sauerstoff einPeroxid bildet, das sich zum 2’-Desoxyribonolacton umlagert und die Nukleinbase freisetzt, wodurch eine abasische Stelle in der DNA entsteht. Das 2’-Desoxyribonolacton ist mutagen und hemmt die DNA-Reparatur.^[17]

Hydroxidradikale können auch an dieπ-Elektronen von bestimmten Doppelbindungen in Nukleinbasen addieren, unter anderem an C5-C6 vonPyrimidinen und N7-C8 inPurinen.^[18] Daneben können Hydroxidradikale an verschiedene andere Atome in DNA addieren.

Spontane Abspaltung einer Purinbase vom Zucker-Phosphat-Gerüst durch hydrolytische Spaltung der N-glycosidischen Bindung zwischen Purinbase und Desoxyribose. Das Phosphodiestergerüst bleibt dabei intakt und mit sogenannten apurinischen Stellen zurück.Depurinierungen kommen pro Tag pro Säugetierzelle etwa 2.000 bis 14.000 Mal vor.^{[19][20][21][22][23]}

Hydrolytische Abspaltung einer Pyrimidinbase vom Phosphodiestergerüst der DNA.Depyrimidierungen entstehen in einer Säugetierzelle etwa 600 bis 700 Mal täglich.^[22][23]

EinEinzelstrangbruch tritt etwa 55.200 Mal pro Tag pro Säugetierzelle auf.^[23] Hydroxylradikale bevorzugen innerhalb der Ribose 5′ H > 4′ H > 3′ H ≈ 2′ H ≈ 1′ H als Reaktionspartner, was zum Strangbruch führen kann.^[24]

EinDoppelstrangbruch kommt proZellteilung pro menschlicher Zelle etwa 10 bis 50 Mal vor.^[25][26]

Methylierte DNA-Basen sind N3-Methyladenin, N7-Methylguanin, O6-Methylguanin, N3-Methylcytosin, O4-Methylthymin, O4-Ethylthymin und N3-Methylthymin.^[7] O6-Methylguanin entsteht in einer Säugetierzelle täglich etwa 3,120 Mal.^[23] DieDesaminierung vonCytosin kommt pro Säugetierzelle pro Tag etwa 192 Mal vor.^[23] Daneben kann auch M1dG (3-(2′-Desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-pyrimido[1,2-a]-purin-10(3H)-on) gebildet werden.^[27][28] M1G und 8-oxodG sind ihrerseitsmutagen.^[29][30]

Durch Mutagene können unterschiedlicheDNA-Addukte gebildet werden.

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