Durch Mechanismen derDNA-Reparatur (Desoxyribonukleinsäure-Reparatur) könnenZellenDNA-Schäden beseitigen. Solche Schäden in der DNA können spontan im Verlauf derDNA-Replikation oder durch die Einwirkungmutagener Substanzen, extremerWärme oderionisierender Strahlung verursacht werden.

DNA-Schäden können dazu führen, dass die Replikation der DNA für dieMitose falsch erfolgt, Proteine nicht mehr bzw. falschsynthetisiert oder wichtigeChromosomenbereiche nach Doppelstrangbrüchenabgespalten werden.

Bringen die komplexen Reparaturmechanismen der Zelle keinen Erfolg, so sammeln sich in wachsenden undruhenden somatischen Zellen so viele Fehler an, dass die normalen Zellfunktionen gestört sind. In einer Keimzelle wären die Tochterzellen nicht mehr lebensfähig, was zu einer Inaktivierung der Zelllinie führt: die Zelle bzw. die zweite bis dritte nachfolgende Generation verliert ihre Teilungsfähigkeit und stirbt. Im Zuge derZellzykluskontrolle können Kontrollproteine eine Zelle bzw. deren DNA als defekt erkennen und einenZyklusarrest in der G₀-Phase (Zellseneszenz) oder den programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten.^[1] Nichtreparierte DNA-Schäden in bestimmtenGenen (Onkogene,Tumorsuppressorgene) können zuKrebs führen.

Einzelne DNA-Reparaturenzyme konnten inzwischen mitPAL-Mikroskopie bei ihrer Arbeit in einem Bakterium verfolgt und die entsprechenden Parameter bestimmt werden. So dauert beispielsweise inE. coli eine Basenexzisionsreparatur gut zwei Sekunden.^[2] Für ihre Arbeiten zur DNA-Reparatur erhieltenTomas Lindahl,Paul Modrich undAziz Sancar 2015 denNobelpreis für Chemie.^[3][4]

Mögliche Ursachen sind Stoffwechselvorgänge, chemische Substanzen oderIonisierende Strahlung, wie zum BeispielUV-Strahlung,Elektronen oderProtonen. Sowohl DNA-Schäden als auch Fehler bei derReplikation und anderen zellulären Prozessen können zuMutationen führen. Da für Mutationen eigene Reparaturmechanismen existieren, können sie hier ähnlich wie DNA-Schäden betrachtet werden.

Eine Zelle ist ein System imFließgleichgewicht. Sie nimmt fortwährend Moleküle auf, verarbeitet sie, synthetisiert benötigte Stoffe, und gibt wiederum bestimmte Stoffe an die Umgebung ab. Beim normalen zellulärenMetabolismus könnenreaktive Sauerstoffspezien (ROS, unter anderem Sauerstoffradikale) entstehen, welche ein signifikantes Ausmaß an oxidativen Schaden anrichten. Am häufigsten sind diesBasenschäden und Einzelstrangbrüche, weniger als 0,5 % sind Doppelstrangbrüche, welche auch noch relativ gleichförmig über die DNA verteilt sind. Die Wahrscheinlichkeit endogen induzierter Schadenscluster und damit – schwierig zu reparierender – gehäufter Läsionen (complex lesions), wie sie sonst durch die nicht-homogene Energieabgabe ionisierender Strahlen auftreten, ist sehr gering. Eine zu hohe Protonendichte und/oder zu hohe Temperatur kannDepurinierungen oderDepyrimidierung auslösen.

• Basenmodifikationen
  • Pyrimidindimere in der Regel 6–4-Photoprodukte (6-4PPs) oder Cyclobutan-Pyrimidindimere (CPDs)
  • oxidierte Basen beispielsweise 8-Oxo-7,8-Dihydroguanin (8-oxoG) oder 8-Oxo-7,8-Dihydroadenin (8-oxoA)
  • alkylierte Basen (z. B. Basenmethylierungen)
  • andereBulky lesions (sperrige Basenveränderungen)
• Basenfehlpaarungen durch fehlerhafte Replikation (Mismatch)
• Basenverlust – Apurinierungen oder Apyrimidierungen (AP sites)
• Veränderungen des Zuckergerüsts
• DNA-Protein-Vernetzungen (DNA protein crosslinks)
• DNA-DNA-Verknüpfungen (DNA crosslinks)
• Einzelstrangbrüche (ss breaks)
• Doppelstrangbrüche (ds breaks)

Die Behandlung mit einemGrayRöntgenstrahlung erzeugt pro Zelle etwa^[5]

• 1000–2000 Basenmodifikationen
• 500–1000 Einzelstrangbrüche
• 800–1600 Veränderungen des Zuckergerüsts
• 150 DNA-Protein-Vernetzungen
• 50 Doppelstrangbrüche

	HR	NHEJ	SSA	FA	BER	NER	MMR
ATM-Kinase	J	J	J
ATR-Kinase	J	J	J
PAXIP	J	J
RPA	J		J			J
BRCA1	J			J
BRCA2	J			J
RAD51	J			J
RFC	J				J	J
XRCC1					J	J
PCNA					J	J	J
PARP1		J			J
ERCC1	J		J	J		J
MSH3	J		J				J

HR = homologe Rekombination; NHEJ = non-homologous end joining;
SSA = single-strand annealing; FA = fanconi anemia pathway;
BER = base excision repair; NER = nucleotide excision repair; MMR = mismatch repair

Für die unterschiedlichen Arten von DNA-Schäden existieren unterschiedliche, spezialisierte Reparaturmechanismen. Einige Mechanismen sind beispielsweise auf die Reparatur von Schäden im DNA-Einzelstrang, andere auf die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spezialisiert. Unterschiede bestehen auch zwischen Prokaryonten und Eukaryonten, die unterschiedlicheDNA-Polymerasen besitzen.

Bei der Basenexzisionsreparatur werden Fehler in Form oxidierter, alkylierter oder desaminierter einzelner Basen behoben. Dabei werden Schäden an den Basen durch eine jeweils spezifischeDNA-Glykosylase erkannt und herausgeschnitten (Exzision). Diese wandert entlang der kleinen Furche und klappt die einzelnen Basen in ihr katalytisches Zentrum. Eine beschädigte Base wird von der DNA-Glykosylase entfernt, danach wird durch eine AP-Endonuklease (Apurinische/apyrimidinische-Endonuklease) ein Einzelstrangbruch im Zucker-Phosphat-Rückgrat eingeführt. EineDNA-Polymerase synthetisiert abhängig von der komplementären Base auf dem fehlerfreien Strang die korrekte Base. Es existieren hier zwei Varianten der BER: short patch repair (eine einzelne Base wird ersetzt) und long patch repair (2–20 Nukleotide werden ersetzt). Beim Menschen ist dieDNA-Polymerase β (Pol β) die hauptverantwortliche Polymerase. EineDNA-Ligase verknüpft die neue Base im DNA-Strang, womit der Fehler korrigiert ist.

Im Unterschied zur Basenexzisionsreparatur werden von der Nukleotidexzisionsreparatur (NER) vor allem sogenannte „bulky lesions“ erkannt, also Stellen, die eine Art „Buckel“ im DNA-Molekül erzeugen und dadurch die Helixstruktur stören. Es kann sich dabei um Pyrimidindimere und 6,4 Photoprodukte handeln, welche durch UV-Strahlung erzeugt werden. Die Nukleotidexzisionsreparatur gliedert sich in die Schadenserkennung, das Einschneiden, das Herausschneiden eines 25–30 Basen langen DNA-Abschnitts, die Neusynthese dieses Abschnittes und die anschließende Ligation.

NER kommt sowohl bei Pro- als auch bei Eukaryoten vor, jedoch unterscheiden sich die Mechanismen und beteiligten Enzyme. Während bei Prokaryonten wieEscherichia coliUvr Proteine undDNA-Polymerase I beteiligt sind, sind es bei Eukaryonten Proteine, die ihre Namen von denErbkrankheitenXeroderma pigmentosum undCockayne-Syndrom haben, z. B.XPA bzw.CSA. Zu den beteiligten Polymerasen gehören die DNA-Polymerasen δ, ε und/oder κ.

Bei Eukaryonten gibt es zwei Wege der Nukleotidexzisionsreparatur. Zum einen Global Genome Repair (GGR), welche Schäden in transkriptionsinaktiven Bereichen der DNA behebt und zum anderen die sogenannte Transcription Coupled Repair (TCR), welche Schäden an der aktuell zu transkribierenden DNA behebt. Diese beiden Formen unterscheiden sich nur in der Schadenserkennung.

Bei derReplikation werden die beiden Stränge einesDNA-Doppelstrangs getrennt und jeweils durchBasenpaarung komplementär ergänzt, sodass anschließend zwei (nahezu) identische doppelsträngige DNA-Moleküle vorliegen. Das hieran beteiligteEnzym, eine DNA-abhängigeDNA-Polymerase,katalysiert nicht nur dieSynthese eines neuen DNA-Strangs ausNukleotiden anhand der vorliegenden DNA-Matrize. Es kann zudem während des Prozesses eine Fehlpaarung (englischmismatch) erkennen und rückgängig machen, sodass das korrekt gepaarteDesoxyribonukleotid angefügt werden kann; dies wird als Korrekturlesen (englischproofreading) bezeichnet.

Diese zusätzliche Funktion der DNA-Polymerase wird mit sehr geringer Fehlerquote ausgeführt, allerdings nicht hundertprozentig genau. Durch die Mithilfe vonDNA-Mismatch-Reparaturproteinen wird die Fehlerquote weiter abgesenkt, die Anzahl spontaner Mutationen liegt damit um rund das Tausendfache niedriger. Anhand seinesMethylierungsstatus kann hierbei ein womöglich fehlerhaft entstandener Tochterstrang von der Elternstrangmatrize unterschieden werden, da er erst spätermethyliert wird. Ein Defekt im Ablauf der Mismatchreparatur kann beispielsweise eine Form von Darmkrebs, einhereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom, verursachen.

Photolyasen sind in der Lage, durchultraviolette Strahlung in der DNA entstandeneCyclobutan-Ringe und(6-4)-Photoprodukte aufzulösen. Sie verfügen über einen sog. Antennenkomplex, mit dem sie blaues oder ultraviolettes Licht absorbieren und mithilfe dieser Energie vomKofaktorFAD zwei Elektronen auf den im aktiven Zentrum desEnzyms gebundenen DNA-Schaden übertragen. Selbiger spaltet sich in der Folge. Die Photolyase stellt so ohne Herausschneiden und Einfügen vonBasen die native Struktur der DNA wieder her. Bis heute konnten in vielen Organismen von denProkaryoten überPilze undPflanzen bis hin zuBeuteltieren Photolyasen nachgewiesen werden. Trotz ihrer unbestrittenen vorteilhaften Eigenschaften für diese Organismen sind die Photolyasen im Laufe der Evolution mehrfach verloren gegangen.^[15] Auch dieHöheren Säugetiere, zu denen der Mensch zählt, besitzen keine reparaturaktiven Varianten dieser Proteine mehr. Die Gründe hierfür sind bisher nicht abschließend geklärt.

Die Reparatur eines Doppelstrangbruchs kann generell über homologe Reparaturmechanismen erfolgen oder durch nicht-homologe Reparatur. Nicht-homologe Reparatur ist dabei fehleranfälliger und führt häufiger zu Veränderungen der Ursprungssequenz in Form von Deletionen oder kleineren Insertionen. Diese Eigenschaft macht man sich bei der Genom-Editierung bspw. durch das CRISPR/Cas9-System zunutze um zielgerichtet Mutationen in einem Genom zu erzeugen.Homologe Reparaturmechanismen sind insbesondere in Bakterien und Hefen verbreitet, während in höheren Eukaryoten die meisten Doppelstrangbrüche nicht-homolog repariert werden. Dabei sind homologe Reparaturmechanismen besonders während der S und G2-Zellphase aktiv. Das Schwester-Chromatid ist dann häufig nahe der Bruchstelle und kann als Template zur Reparatur dienen. In der G1 bis frühen S-Phase ist nicht-homologe Reparatur aktiver.

Homologe Reparatur beginnt mit der Resektion der 5'-Enden eines offenen Bruches durch den MRX-Komplex (MRN in Säugern und Pflanzen) bestehend aus MRE11, Rad50 und XRCC1 (NBS1). U. a. mit Hilfe der Proteine Rad51, Rad54 bindet das einzelsträngige 3'-Ende des Bruchs in einem zur Reparaturstelle homologen Bereich (bspw. dem Schwester-Chromatid) und bildet eineD-Loop genannte Struktur aus. Anhand der homologen Vorlage wird der fehlende Strang synthetisiert. Daraufhin bilden sich zwei Holliday-Strukturen aus, deren Auflösung entweder ein Crossover der beiden Stränge oder eine Auflösung zur Folge hat.

Findet die Bindung des offenen Endes des Doppelstrangbruchs in einem nicht zur Reparaturstelle homologen Bereich statt, spricht man von SDSA. Dies hat zur Folge, dass der Bruch zwar repariert wird, aber sogenannte Filler-Sequenzen eingebaut werden, die aus dem Bereich stammen, an dem sich der D-Loop gebildet hat.

Bei Bruch innerhalb zwischen Repeats kann es dazu kommen, dass die Enden des Bruches soweit verkürzt werden, dass homologe Paarung an längeren Bereichen von Homologie erfolgen kann. Der Strang wird nachfolgend repariert, was zu einer Deletion des Bereiches zwischen den beiden Repeats führt.

Nicht-homologe Reparatur erfolgt ohne Verwendung einer homologen Vorlage. Zu unterscheiden sindNon-homologous end-joining (NHEJ) undMicrohomology-mediated end-joining (MMEJ) – manchmal auch alternative- oder backup-NHEJ genannt.

NHEJ startet durch Bindung des Ku-Komplexes bestehend aus Ku70 und Ku80 an die offenen Enden des Doppelstrangbruchs. Dadurch sind die offenen Enden vor weiterem Abbau durch Exonukleasen geschützt und der Bruch wird stabilisiert. Bei der Bindung der offenen Enden werden oft kurze Bereiche von Homologie zwischen den offenen Enden (sogenannte Mikrohomologie) ausgenutzt. Anschließend erfolgt die Bindung des MRX bzw. MRN-Komplexes (siehe homologe Reparatur), der die offenen Enden prozessiert, sodass sie durch den XRCC4-DNA-LigaseIV-Komplex repariert werden kann. NHEJ wird oft als fehleranfälliger Reparaturmechanismus beschrieben. Die Folge einer Reparatur durch NHEJ sind meistens kleinere Deletionen von wenigen Basen oder kleine Insertionen an der Reparaturstelle.

Bindet der Ku-Komplex nicht an ein offenes Ende, bspw. in Knockout-Mutanten oder während der S oder G2-Phase, wenn Ku70/80 nicht so aktiv ist, findet die Stabilisierung der offenen Enden an längeren Bereichen von Mikrohomologie statt (5-25 bp). Anschließend wird der offene Bruch durch den MRX/MRN-Komplex prozessiert und durch XRCC4/DNA-LigaseIV repariert. Ohne den Schutz durch den Ku-Komplex sind die offenen Enden länger Exonukleasen ausgesetzt. Dadurch und durch die Verwendung von größeren Bereich von Mikrohomologie an der Reparaturstelle können auch größere Deletionen entstehen.

Eine Störung dieser Reparatursysteme manifestiert sich klinisch häufig alsChromosomenbruchsyndrom, wie zum Beispiel dasNijmegen-Breakage-Syndrom.

Quervernetzte DNA führt in Wirbeltierzellen zu einer Aktivierung der Proteine RAD18-SLF1-SLF2, wodurch eineUbiquitinierung der vernetzten DNA durch RNF8/RNF168 erfolgt und anschließend der SMC5/6-Proteinkomplex bindet.^[16]

Die Transläsionssynthese (TLS) ist ein Prozess zur Tolerierung von DNA-Schäden, der es der DNA-Replikationsmaschinerie ermöglicht, an DNA-Läsionen wie Thymin-Dimeren oder AP-Stellen vorbeizureplizieren. Dabei werden reguläre DNA-Polymerasen gegen spezialisierte Transläsions-Polymerasen ausgetauscht (z. B.DNA-Polymerase IV oderV, aus der Y-Polymerase-Familie), die oft größere aktive Stellen haben, die das Einfügen von Basen gegenüber beschädigten Nukleotiden erleichtern können. Es wird angenommen, dass der Wechsel der Polymerasen unter anderem durch dieposttranslationale Modifikation des ReplikationsprozessivitätsfaktorsPCNA vermittelt wird. Translesions-Synthese-Polymerasen haben oft eine geringe Genauigkeit (hohe Neigung, falsche Basen einzufügen) auf unbeschädigten Vorlagen im Vergleich zu regulären Polymerasen. Viele sind jedoch extrem effizient beim Einfügen korrekter Basen gegenüber spezifischen Schadensarten. Zum Beispiel vermittelt Pol η den fehlerfreien Bypass von Läsionen, die durch UV-Bestrahlung induziert werden, während Pol ι an diesen Stellen Mutationen einführt. Es ist bekannt, dass Pol η das ersteAdenin über das T^T-Photodimer mit Watson-Crick-Basenpaarung hinzufügt und das zweite Adenin in seiner syn-Konformation mit Hoogsteen-Basenpaarung hinzugefügt wird.

Aus zellulärer Sicht kann es vorteilhaft sein, das Risiko der Einführung von Punktmutationen während der Translesion-Synthese einzugehen, anstatt auf drastischere Mechanismen der DNA-Reparatur zurückzugreifen, die zu grobenChromosomenaberrationen oder Zelltod führen können. Kurz gesagt, der Prozess beinhaltet spezialisierte Polymerasen, die entweder Läsionen an Stellen gestoppter DNA-Replikation umgehen oder reparieren. Zum Beispiel kann die menschliche DNA-Polymerase eta komplexe DNA-Läsionen wie Guanin-Thymin-Intrastrang-Crosslink, G[8,5-Me]T, umgehen, obwohl sie gezielte und halbgezielte Mutationen verursachen kann. Paromita Raychaudhury und Ashis Basu untersuchten die Toxizität und Mutagenese derselben Läsion in Escherichia coli, indem sie eine G[8,5-Me]T-modifizierte Plasmide in E. coli mit spezifischen DNA-Polymerase-Knockouts replizierten. Die Lebensfähigkeit war sehr gering in einem Stamm, dem Pol II, Pol IV und Pol V fehlten, die drei SOS-induzierbaren DNA-Polymerasen, was darauf hindeutet, dass die Translesion-Synthese hauptsächlich von diesen spezialisierten DNA-Polymerasen durchgeführt wird. Eine Bypass-Plattform wird diesen Polymerasen durch das proliferierende Zellkernantigen (PCNA) bereitgestellt. Unter normalen Umständen repliziert PCNA, das an Polymerasen gebunden ist, die DNA. An einer Läsionsstelle wird PCNAubiquitiniert oder modifiziert durch die ProteineRAD6/RAD18, um eine Plattform für die spezialisierten Polymerasen zu bieten, um die Läsion zu umgehen und die DNA-Replikation fortzusetzen. Nach der Translesion-Synthese ist eine Verlängerung erforderlich. Diese Verlängerung kann von einer replikativen Polymerase durchgeführt werden, wenn die TLS fehlerfrei ist, wie im Fall von Pol η, doch wenn die TLS zu einer Fehlpaarung führt, ist eine spezialisierte Polymerase erforderlich, um es zu verlängern; Pol ζ. Pol ζ ist einzigartig darin, dass es terminale Missmatches verlängern kann, während prozessivere Polymerasen dies nicht können. Wenn also eine Läsion auftritt, wird die Replikationsgabel stillstehen, PCNA wird von einer prozessiven Polymerase zu einer TLS-Polymerase wie Pol ι wechseln, um die Läsion zu beheben, dann kann PCNA zu Pol ζ wechseln, um das Missmatch zu verlängern, und schließlich wird PCNA zur prozessiven Polymerase wechseln, um die Replikation fortzusetzen.

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• Biologischer Prozess
• Mutation
• DNA-Reparatur

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