| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Clomipramin | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen | 3-Chlor-10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-propanamin (IUPAC) | |||||||||||||||||||||
| Summenformel |
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| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | ||||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||||||||
| Siedepunkt | ||||||||||||||||||||||
| pKS-Wert | 6,7[4] | |||||||||||||||||||||
| Löslichkeit | Wasser: 0,29 mg·l−1 (25 °C)(Base)[5] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten beiStandardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Clomipramin ist einechemische Verbindung aus der Gruppe derDibenzazepine.Pharmakologisch ist es der Gruppe dertrizyklischen Antidepressiva zuzurechnen. Es wird fast ausschließlich in Form des besser wasserlöslichenHydrochlorids eingesetzt.[8] Clomipramin ist einDerivat vonImipramin, einem anderen trizyklischen Antidepressivum. Es unterscheidet sich von diesem nur durch einen zusätzlichenChlor-Substituenten.
Clomipramin dient bis heute als Vergleichsstandard bei der Entwicklung von neuenPsychopharmaka zur Behandlung derZwangsstörung. Wegen seiner hohen Wirksamkeit wurde Clomipramin als einzigesMedikament in dieWHO-Liste derunentbehrlichen Arzneimittel in der Kategorieobsessive compulsive disorders („Zwangsstörungen“) aufgenommen.[9]
Clomipramin wurde in den 1960er Jahren vom Schweizer PharmaunternehmenGeigy (heute Novartis) entwickelt.[8] InDeutschland wird es bis heute unverändert unter dem HandelsnamenAnafranil von Dolorgiet (Bad Godesberg) vertrieben; inzwischen ist es alsGenerikum von zahlreichen Herstellern verfügbar.
Clomipramin wirkt vorwiegend antriebssteigernd undstimmungsaufhellend. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Clomipramin setzt in ca. 1–2 Wochen, die antiobsessive (Wirkung gegen Zwangssymptome) etwas später ein.
Es zeichnet sich durch ein duales Wirkprinzip aus – nämlichSerotonin- undNoradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung, begleitet vonα1-Adrenorezeptoren-Blockade. Die Down-Regulation derβ-Adrenorezeptoren gehört zu den therapeutischen Effekten. Im lysosomalen Lipidstoffwechsel hemmt Clomipramin außerdem diesaure Sphingomyelinase und gehört somit zur pharmakologischen Gruppe derFIASMAs.[10]
Clomipramin ist bei derBehandlung vonZwangsstörungen deutlich wirksamer als dieSSRI.[11] Es besitzt ein breites therapeutisches Spektrum: So wird es in der Therapie von schweren,behandlungsresistenten und chronischenDepressionen sowieAngstzuständen (z. B.Agoraphobie) häufig verwendet und zwar mit einem gut dokumentierten Erfolg.
Der Wirkstoff wird außerdem zur Behandlung derKataplexie eingesetzt, einem der vierLeitsymptome der SchlafstörungNarkolepsie.[12][13]
Eine zweistufige Synthese geht vom 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin aus, welches zunächst mitNatriumamid deprotoniert und dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt wird.[7]
Bei einer weiteren dreistufigen Synthese wird die Dibenzazepinausgangverbindung zunächst mittelsPhosgen in eine Carbamoylchloridzwischenverbindung überführt. Im zweiten Schritt entsteht mit 3-Dimethylamino-1-propanol einCarbamatzwischenprodukt, welches dann bei Temperaturen zwischen 160 °C und 210 °Cdecarboxyliert wird.[7]
Clomipraminhydrochlorid tritt in dreipolymorphen Formen auf. Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph I 194 °C, für das Polymorph II 189 °C und für das Polymorph III 179 °C. Bei Polymorph I handelt es sich um die thermodynamisch stabile Form. Die beiden anderen Polymorphe sind metastabil und stehenmonotrop zu Polymorph I.[1]
Die Nebenwirkungen entsprechen denen der Substanzgruppe dertrizyklischen Antidepressiva, insbesondereanticholinerge Wirkungen.
Unklar ist dieMutagenität, in Tierversuchen bei der FruchtfliegeDrosophila zeigte sich eine mutagene Wirkung, d. h., es kam zu Veränderungen des Erbguts. Es ist unklar, was das für den Menschen bedeutet.[14]
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus bei Einnahme während der Schwangerschaft, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringerem Risiko existiert.[14]
In Tierstudien wurden keineteratogenen Wirkungen beobachtet. Jedoch kann Clomipramin bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Stillphase Verhaltensstörungen bei den Nachkommen der Muttertiere auslösen.[15]
Es können verschwommenes Sehen, Benommenheit und andere Symptome desZentralnervensystems auftreten, die das Autofahren und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können.[14]
Grapefruitsaft kann durch Enzymhemmung den Abbau von Clomipramin in der Leber reduzieren und so dieBioverfügbarkeit des Psychopharmakons um etwa das Vierfache steigern.[16]
Seit 1982 haben Wissenschaftler die TechnikNeonatal Clomipramine verwendet, um Tiere aufzuziehen, die in der Depressionsforschung benutzt werden. Wenn 8–21 Tage alte Ratten Clomipramin erhalten, entwickeln sie als Erwachsene einen Zustand, welcher der Depression bei Menschen ähnelt.[17][18]
Monopräparate
Anafranil (D, A, CH), verschiedene Generika[19][20][21]
