Caspasen sind essentiell für die korrekte Entwicklung eines Lebewesens, aber auch für die Antwort einer Zelle auf schwere Beschädigung (z. B. durch Strahlung) oder auf eine Infektion durch intrazellulärePathogene wie z. B.Viren.
Die Caspasen sind Bestandteil einerEnzymkaskade bei der Einleitung der Apoptose.[1] Zum Auslösen des Zelltods werden zuerst Initiator-Caspasen (z. B. Caspase-8 und 9) aktiviert. Diese wiederum spalten diepro-Form (Vorläuferform) nachgeschalteter Caspasen (Effektor-Caspasen, unter anderem Caspase 3, 7, 6), die zelleigene Proteine wie unter anderemAktin undLamin spalten. Eine weitere wichtige Funktion der Effektor-Caspasen ist die Aktivierung einerNuklease, die im Rahmen der Apoptose die nukleäreDNA zwischen denHistonen spaltet, wodurch sich in einerAgarose-Gelelektrophorese eineDNA-Leiter zeigt.
Beim Menschen wurden bisher zwölf verschiedene Caspasen beschrieben.[12] Diese werden in drei Gruppen eingeteilt: Proinflammatorische Caspasen, Initiator-Caspasen und Effektor-Caspasen. Initiator-Caspasen (z. B.CASP2,[13]CASP8,CASP9 undCASP10) schneiden Effektor-Caspasen in ihre aktive Form. Effektor-Caspasen (z. B.CASP3,CASP6,CASP7) schneiden dagegen andere zelluläre Proteine der Apoptose. Die Aktivierung wird durch Caspase-Inhibitoren gehemmt. Weiterhin spieltCasp6 eine Rolle bei der Derepression des Immunsystems in der frühen Phase der Infektion[14][15] und bei der Spaltung vonHuntingtin beiMorbus Huntington undAmyloid-Precursor-Protein beiMorbus Alzheimer.[10]
Die Aktivität der Caspasen wird nicht durchÄnderung derGenexpression aktiviert, sondern durchposttranslationale Modifikation über Proteolysen. Initiator-Caspasen schneiden weitere Caspasen in ihre aktive Form, wodurch sich eine exponentielle Signalverstärkung ergibt. Durch dieproteolytische Aktivierung der Caspasen werden in Folge zunehmend weitere Proteine zerlegt. Dadurch kann die Apoptose schneller eingeleitet werden. Bei Initiator-Caspasen sind die abzutrennenden Prodomänen länger als bei Effektor-Caspasen. Die Prodomäne der Initiator-Caspasen enthält eineCARD-Domäne (z. B. Caspase-2 und -9) oder eineDeath effector domain (DED) (bei Caspase-8 und -10). Bei einer Aktivierung gruppieren sich die Initiator-Caspasen zusammen (dimerisieren) und aktivieren sich durch gegenseitige Proteolyse zusätzlich.
Die Initiator-Caspasen können durch verschiedene Enzyme aktiviert werden:
Das Protein ICAD/DFF45 hemmt dieCaspase-activated DNase(CAD). Eine Proteolyse durch Effektor-Caspasen inaktiviert diese Hemmung, wodurch die DNA in der Zelle fragmentiert wird. Die Caspase-1 und -3 inMakrophagen werden durch die DNA-bindenden ProteineHIN-200 (synonym p202) gehemmt bzw. durchAIM2 (synonym p210) aktiviert.[18]
H. Robert Horvitz entdeckte die Beteiligung des Gensced-3 (vonCaenorhabditis elegans death gene) am programmierten Zelltod.[19] Horvitz und seine Mitarbeiterin Junying Yuan entdeckten 1993 die Ähnlichkeit vonced-3 zu der Cysteinprotease von Säugerninterleukin-1-beta converting enzyme (ICE, heute als Caspase-1 bekannt).[20][21] Die Nomenklatur der Caspasen wurde 1996 verabschiedet,[22] da aufgrund der zeitgleichen Entdeckung in mehreren Forschergruppen oftmals unterschiedliche Bezeichnungen verwendet wurden, z. B. war Caspase 3 alsCPP32,Apopain undYama beschrieben. Die Caspasen wurden in der Reihenfolge ihrer Entdeckung umbenannt.
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