Manheim arbeitete als Übersetzerin derGebärdensprache in Krankenhäusern und war nebenher an der Schauspielerei interessiert. Ihre Fähigkeiten in der Gebärdensprache waren ihr nützlich, eine Rolle in derABC-SeriePractice – Die Anwälte (The Practice) (1997–2004) zu erhalten. Sie verkörperte in 163 Folgen dieser Justizserie die AnwältinEllenor Frutt und gewann dafür 1998 einenEmmy und im Jahr darauf einenGolden Globe Award alsBeste Nebendarstellerin.
Für ihre Rolle in der MiniserieElvis war sie ebenfalls wieder 2005 alsBeste Nebendarstellerin für einen Emmy und im darauffolgenden Jahr bei denGolden Globe Awards 2006 nominiert. Daneben erhielt sie verschiedene weitere Preise. Neben Gastauftritten in Fernsehserien hatte sie unter anderem Nebenrollen in den ThrillernDas Mercury Puzzle (1998) undDark Water – Dunkle Wasser (2005).
2006 erhielt sie eine Nebenrolle in der US-amerikanischen Fantasy-Mystery-FernsehserieGhost Whisperer – Stimmen aus dem Jenseits. Hier spielte sie die FreundinDelia Banks der HauptfigurMelinda Gordon (Jennifer Love Hewitt), mit der sie gemeinsam ein Antiquitätengeschäft führt, ohne aber von derenspirituellen Fähigkeiten zu wissen.
