Bruno Kirby wurde als Sohn des SchauspielersBruce Kirby geboren.
Er begann seine Filmkarriere 1971 im FilmdramaThe Young Graduates. Im Jahr danach folgte eine Rolle in derPilotfolge der SerieM*A*S*H und zwei Jahre später erlangte er eine größere Bekanntheit in der Rolle des jungen Peter Clemenza inDer Pate – Teil II und 1978 als Hauptdarsteller in dem KultfilmKurz vor den Ferien.
Seine größten Erfolge feierte er ab Mitte der 1980er Jahre in verschiedenen Komödien. So spielte er inTin Men undGood Morning, Vietnam. Beide Filme entstanden unter der Regie vonBarry Levinson. Es folgtenHarry und Sally, wo er den besten Freund der Figur Harry spielt, undCity Slickers – Die Großstadt-Helden, beide an der Seite vonBilly Crystal. Langsam blieben die großen Rollen aus und der Part des Nicky im FilmDonnie Brasco von 1997 war seine letzte große Filmrolle. Im Fernsehen blieb er durch diverse Gastrollen in Fernsehserien präsent. Unter anderem spielte er inFrasier,Verrückt nach dir undHomicide, wo er auch Regie führte.
2004 heiratete er die SchauspielerinLynn Sellers. Bruno Kirby starb am 14. August 2006 anLeukämie, nachdem diese Krankheit erst kurz zuvor bei ihm diagnostiziert worden war.