Barbiturate sindSalze undDerivate derBarbitursäure. Impharmazeutischen Sinne sind sie Barbitursäureabkömmlinge mit einer nennenswerten Wirkung anGABA_A-Rezeptoren und damit Angehörige der Gruppe derGABAergika. In der Regel haben sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Barbiturate waren ab dem frühen 20. Jahrhundert für viele Jahrzehnte der Inbegriff desSchlafmittels. Aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen sind sie in Deutschland und der Schweiz seit 1992 als Schlafmittel nicht mehr zugelassen und in der modernen psychopharmakologischen Verschreibungspraxis vor allem durch Benzodiazepine,Z-Drugs und Neuroleptika verdrängt worden. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, unterliegen sie in Deutschland derBetäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV).Thiopental undMethohexital stehen alsKurzzeit-Injektionsnarkotika zur Verfügung.Barbital dient in der Biochemie alsPuffer in Form desVeronal-Acetat-Puffers.

Barbitursäure (Malonylharnstoff) wurde erstmals 1864 vonAdolf von Baeyer hergestellt.^[1] Das erste Barbiturat mit schlafanstoßender Wirkung,Barbital, wurde 1902 vonEmil Fischer synthetisiert^[2] und alsVeronal bekannt. Als Mononarkotika und Einschlafmittel bei Kombinationsnarkosen fanden N-alkylierte und Thiobarbiturate dann größte Verbreitung.^[3][4] Mehr als 2500 Derivate sind heute bekannt. Nicht-GABAerge Barbiturate werden in ihrer Wirkung aufEnzyme^[5][6] und in ihrenantioxidativen Eigenschaften^[7] erforscht.

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Erkannt wurde eine Wirkung anionotropen Rezeptoren. Die Interaktion vollzieht sich im membranären Rezeptorabschnitt an den Schnittstellen (Interfaces)^{[A 1]} derUntereinheiten.

AnGABA_A-Rezeptoren vom synaptischen Typ αβγ entfalten Barbiturate ähnliche Wirkungen wieEtomidat undPropofol. Es gibt Hinweise, dass sie die Etomidat-homologeBindungsstelle an γ⁺β^{−[A 2]} besetzen und dort alsallosterischeCo-Agonisten wirken.^[8] Sie verlängern die Dauer der durch denNeurotransmitterGABA bewirkten Öffnung des Kanals, vergrößern moderat dessen Lumen und erhöhen damit den Anioneneinstrom in die Zelle. Charakteristisch ist die Linksverschiebung der GABA-Dosis-Wirkungs-Kurve und die gleichzeitige moderate Erhöhung der GABA-Effizienz (E_max).^[9] Stärke und Richtung derModulation hängen ab von denSubstituenten in Molekülstellung 5. In der Regel und in therapeutisch erwünschter Weise erhöhen sie die Funktion des Rezeptors. Demgegenüber sind Barbiturate bekannt, welche die GABA_A-Rezeptorfunktion hemmen und z. B. Konvulsionen bewirken.^[10] Dieser Effekt, der in der Regel demR(+)-Isomer innewohnt, ist bemerkbar bei sterisch sperrigeren undkonformationell starreren Substituenten, z. B.Phenyl. Bei (ehemals) arzneilich genutztenRazematen schlägt eine derartige anti-GABAerge Wirkung nicht durch, es überwiegt die pro-GABAerge Wirkung.

AnNikotinrezeptoren vom TypTorpedo α2βγδ wirken Barbiturate am γ⁺α⁻-Interface.^[11]

In subanästhetischer Dosierung hemmen Barbiturate den exzitatorischen (erregenden)glutamatergenAMPA-Rezeptor, in anästhetischen Dosen hemmen sie zudem bestimmte (tetrodotoxinempfindliche) spannungsabhängigeNatriumkanäle.^[12]

Die Natur der Substituenten prägt diePharmakokinetik der Verbindungen, indem sie den Grad derLipophilie bestimmt. Innerhalb gewisser Grenzen wird die Lipophilie begünstigt durch den Einbezug einesAromaten, eine hohe Anzahl an Kohlenstoffatomen in den Seitenketten und den Ersatz einesCarbonyl-Sauerstoffatoms gegen Schwefel.Je lipophiler das Derivat ist, desto effizienter überquert es dieBlut-Hirn-Schranke, desto schneller ist sein Wirkungseintritt, und desto kürzer wirkt es insgesamt, weil es sich schnellerumverteilt (verschiedene Kompartimente). Ein mehr lipophiles Derivat wird mehrhepatisch metabolisiert, ein mehrhydrophiles wird eher unverändertrenal ausgeschieden.^[12]DieMetabolisierungsrate iststereoselektiv.

Aus der Affinität zu verschiedenen Rezeptortypen ergibt sich auch ein breites Wirkspektrum. Sie wirken dosisabhängig, vonsedierend über hypnotisch (Schlaf) bis zunarkotisch. Daneben wirken sie auch antikonvulsiv (gegenEpilepsie) und hyperalgetisch (schmerzfördernd).^[12]

In hypnotischer Dosierung („Schlafmittel“)

MorgendlicherHangover, paradoxe Erregung (vor allem bei Kindern und Senioren; eine Hemmung kann in Form einer Hemmung der Hemmung unter Umständen auch erregend wirken), allergische Reaktion, Gefahr derPorphyrie mit akutem Anfall. Die durch Barbiturate in den ersten Nächten der Einnahme verlängerte Gesamtschlafdauer wird durchToleranzentwicklung binnen kurzer Zeit – meist 8 bis 10 Tagen – wieder auf den Ausgangswert und sogar darunter reduziert. Darüber hinaus von Bedeutung ist das hoheAbhängigkeitspotential mit schwieriger, im Extremfall lebensgefährlicher Entzugssymptomatik beim Absetzen, vergleichbar mitAlkohol (siehe alkoholinduziertesDelirium tremens).

In narkotischer Dosierung

Atemdepression und Abnahme desHerzzeitvolumens.^[12]

Eines der größten Probleme bei der Therapie mit Barbituraten ist die Tatsache, dass sie eine sehr geringetherapeutische Breite besitzen, das heißt, es kann leicht überdosiert werden. Dabei besteht die Gefahr einer zentralenAtemlähmung (sieheIntoxikation).Eine versehentliche paravenöse oder arterielle Injektion von stark basischen Barbituratsalzen kann Gewebsschäden verursachen.

Da die meisten Präparate aus dem Verkauf genommen wurden, werden im Wesentlichen nur noch drei medizinisch verwendet:

• Das langwirksame (10 bis 18 Stunden)Phenobarbital wird alsAntikonvulsivum 2. und 3. Wahl in der Behandlung derEpilepsie eingesetzt.^[12][13] Es kann als funktionellerAntagonist beikonvulsiv wirkenden Substanzen wieDDT,Strychnin,Aminophenazon,Pentetrazol undBemegrid eingesetzt werden, jedoch nicht bei derTetanusintoxikation.
• Die kurzwirksamen (10 bis 14 Minuten) BarbiturateThiopental undMethohexital sind als intravenöse Anästhetika zur Narkoseeinleitung zugelassen,^[12] wurden jedoch von der barbituratfreien SubstanzPropofol weitgehend verdrängt.^[14]

Im Vergleich zuBenzodiazepinen wirken Barbiturate nicht nur schlafanstoßend, sondern, in höherer Dosierung, schlaferzwingend, so dass sie in sehr seltenen Ausnahmesituationen imzulassungsüberschreitenden Einsatz bei ansonsten nicht beherrschbarenSchlafstörungen eingesetzt werden können. Barbiturate wurden in den meisten Anwendungsbereichen von den Benzodiazepinen verdrängt.

Schnell wirksame Barbiturate werden in den Vereinigten Staaten in Kombination mit anderen Wirkstoffen auch zurHinrichtung mittels Injektion verwendet. Im Rahmen derSterbehilfe in derSchweiz wird beispielsweisePentobarbital von den SterbehilfeorganisationenEXIT undDignitas verwendet. In der Tiermedizin wird es zumEinschläfern von Tieren verwendet.

Barbiturateinduzieren bei chronischer AnwendungCytochrom-p₄₅₀-3A-Enzyme in der Leber und beschleunigen dadurch ihren eigenen Abbau – was zu vermehrter Toleranzentwicklung führt – sowie jenen einiger weiterer Medikamente und schwächt somit deren Wirkung ab. Dazu gehören u. a. orale Gerinnungshemmer vomCumarin-Typ, orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille), verschiedene andere Antiepileptika,Glucocorticoide, u. v. m.^[15]

Daneben interagieren Barbiturate natürlich mit allen anderen sedierenden und atemdepressiven Medikamenten wie Alkohol, Benzodiazepinen, Opiaten u. a.Valproinsäure undMonoaminooxidase-Hemmer jeglicher Art verstärken die Barbituratwirkung.^[12]

Akute Vergiftung

Zuerst stellen sich Bewusstseinsstörungen bis zum tiefenKoma ein. Kritisch ist die zentraleAtemlähmung, welche mittelfristig zurSauerstoffunterversorgung des Gehirns führt. Sie ist entscheidend für dieLetalität der Barbituratvergiftung.

Therapie der Vergiftung

An erster Stelle steht die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung. Der Patient muss gegebenenfallsbeatmet werden. Bei Kreislaufstillstand ist dieHerz-Lungen-Wiederbelebung durchzuführen.

DieEliminierung wird durch Alkalisierung des Blutes mitNatriumhydrogencarbonat gefördert. Bei langwirkenden Barbituraten ist die forcierteDiurese empfehlenswert.^[16]Darüber hinaus können verschiedene Maßnahmen getroffen werden, das Gift aus dem Körper zu entfernen: Magenspülung unter Intubationsschutz, Aktivkohle, osmotische Laxantien,Dialyse bei voraussichtlich langer Narkose.^[12]

Die Suizidgefahr war ein großes Problem bei der Therapie mit Barbituraten. Ende der 1960er Jahre starben in Großbritannien durchschnittlich 3 Menschen pro Tag durch einen Suizid mit dem Schlafmittel. Dies war auch ein Grund für den großen Erfolg der weniger toxischenBenzodiazepine.^[17]

Barbiturate lassen sich aus (di)substituiertenMalonsäureestern durchKondensation mitHarnstoff oderDicyandiamid synthetisieren. Bei Verwendung vonThioharnstoff werden analog Thiobarbiturate erhalten.^[18]

Den GABAergen Barbituraten ist gemein, dass sie am fünften Ringatom des Barbitursäurerings mit organischen Resten zweifachsubstituiert sind (R¹, R²). Das Sauerstoffatom am zweiten Ringglied ist bei Thio-Barbituraten durchSchwefel ersetzt.

Name		Struktur	R1	R2
Barbitursäure1)	Barbiturate		–H	–H
Allobarbital			–CH2–CH=CH2	–CH2–CH=CH2
Amobarbital			–C2H5	–(CH2)2–CH(CH3)2
Barbital			–C2H5	–C2H5
Butabarbital			–C2H5	–CH(CH3)–C2H5
Butalbital			–CH2–CH=CH2	–CH2–CH(CH3)2
Cyclobarbital			–C2H5	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)
Heptabarbital			–C2H5	–C7H11 (Cycloheptenyl-1)
Methohexital1)
Pentobarbital			–C2H5	–CH(CH3)–C3H7
Phenobarbital1)2)			–C2H5	–C6H5 (Phenyl)
Secobarbital			–CH2–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7
Vinylbital			–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7
Thialbarbital	Thio-Barbiturate		–CH2–CH=CH2	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)
Thiobarbital			–C2H5	–C2H5
Thiopental1)			–C2H5	–CH(CH3)–C3H7

¹⁾ Noch als Arzneistoff im Handel
²⁾ Das reineR(+)-Isomer wirkt prokonvulsiv. SieheDistomer.

Weitere Derivate sind nicht mehr als Medikament erhältlich, darunterAprobarbital,Alphenal,Barbexaclon,Brallobarbital,Butobarbital,Butallylonal,Crotylbarbital,Cyclopal,Ethallobarbital,Hexethal,Hexobarbital,Mephobarbital,Metharbital,Methylphenobarbital,Narcobarbital,Probarbital,Propallylonal,Proxibarbal,Proxibarbital,Reposal,Secbutabarbital,Talbutal,Thiamylal,Thiobutabarbital undVinbarbital.

Primidon wirkt teils alsProdrug.

MittelsZwikker-Reaktion werden mit jenen Barbituraten, die am Stickstoff nicht substituiert sind, farbige Komplexe gebildet. Zur Analyse angewendet werden des Weiterenchromatographische Methoden (Dünnschicht- undGaschromatographie),Massenspektrometrie undRadioimmunassays.^[18]

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Wiktionary: Barbiturat – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Barbiturate. In:Erowid. (englisch)

1. ↑Dies sind Kontaktflächen, an denen sich die Untereinheiten eines Kanals gegenüberstehen.
2. ↑Die genetisch unterschiedlichen Untereinheiten wurden mit griechischen Buchstaben bezeichnet. Um Schnittstellen unterscheiden zu können, werden die sich gegenüberliegenden Seiten der Untereinheiten nach folgendem Ordnungsprinzip mit Plus und Minus gekennzeichnet. In der Draufsicht vom Extrazelluärraum wird eine Seite einer jeden Untereinheit mit Plus gekennzeichnet, die zweite Seite im Uhrzeigersinn mit Minus.

1. ↑Adolf Baeyer:Untersuchungen über die Harnsäuregruppe. In:Justus Liebigs Annalen der Chemie, Band 131, Nr. 3, 1864, S. 291–302.doi:10.1002/jlac.18641310306
2. ↑E. Fischer,Josef von Mering:Über eine neue Klasse von Schlafmitteln. In:Therapie der Gegenwart. Band 44, 1903, S. 97–101.
3. ↑H. Orth, I. Kis:Schmerzbekämpfung und Narkose. In: Franz Xaver Sailer, Friedrich Wilhelm Gierhake (Hrsg.):Chirurgie historisch gesehen. Anfang – Entwicklung – Differenzierung. Dustri-Verlag, Deisenhofen bei München 1973,ISBN 3-87185-021-7, S. 1–32, hier: S. 16.
4. ↑Vgl. auch L. Bogendörfer:Über lösliche Schlafmittel der Barbitursäurereihe. In:Schweizer medizinische Wochenschrift. Band 54, 1924, S. 437 ff.
5. ↑A. M. Qureshi, S. Mumtaz, A. Rauf, M. Ashraf, R. Nasar, Z. H. Chohan:New barbiturates and thiobarbiturates as potential enzyme inhibitors. In:J Enzyme Inhib Med Chem.Band 30,Nr. 1, 2015,S. 119–125,doi:10.3109/14756366.2014.895717,PMID 24666295. 
6. ↑J. Figueiredo, J. L. Serrano, E. Cavalheiro, L. Keurulainen, J. Yli-Kauhaluoma, V. M. Moreira, S. Ferreira, F. C. Domingues, S. Silvestre, P. Almeida:Trisubstituted barbiturates and thiobarbiturates: Synthesis and biological evaluation as xanthine oxidase inhibitors, antioxidants, antibacterial and anti-proliferative agents. In:Eur J Med Chem.Band 143, 2018,S. 829–842,doi:10.1016/j.ejmech.2017.11.070,PMID 29223098. 
7. ↑K. M. Moon, B. Lee, J. W. Jeong, D. H. Kim, Y. J. Park, H. R. Kim, J. Y. Park, M. J. Kim, H. J. An, E. K. Lee, Y. M. Ha, E. Im, P. Chun, J. Y. Ma, W. K. Cho, H. R. Moon, H. Y. Chung:Thio-barbiturate-derived compounds are novel antioxidants to prevent LPS-induced inflammation in the liver. In:Oncotarget.Band 8,Nr. 53, 2017,S. 91662–91673,doi:10.18632/oncotarget.21714,PMID 29207675,PMC 5710955 (freier Volltext). 
8. ↑S. S. Jayakar, X. Zhou, P. Y. Savechenkov, D. C. Chiara, R. Desai, K. S. Bruzik, K. W. Miller, J. B. Cohen:Positive and Negative Allosteric Modulation of anα1β3γ2 γ-Aminobutyric Acid Type A (GABAA) Receptor by Binding to a Site in the Transmembrane Domain at theγ+-β- Interface. In:J. Biol. Chem.Band 290,Nr. 38, 2015,S. 23432–23446,doi:10.1074/jbc.M115.672006,PMID 26229099,PMC 4645599 (freier Volltext). 
9. ↑A. M. Ziemba, S. A. Forman:Correction for Inhibition Leads to an Allosteric Co-Agonist Model for Pentobarbital Modulation and Activation ofα1β3γ2L GABAA Receptors. In:PLoS ONE.Band 11,Nr. 4, 2016,Artikel e0154031,doi:10.1371/journal.pone.0154031,PMID 27110714,PMC 4844112 (freier Volltext). 
10. ↑R. Desai, P. Y. Savechenkov, D. Zolkowska, R. L. Ge, M. A. Rogawski, K. S. Bruzik, S. A. Forman, D. E. Raines, K. W. Miller:Contrasting actions of a convulsant barbiturate and its anticonvulsant enantiomer on theα1 β3 γ2L GABAA receptor account for their in vivo effects. In:J. Physiol. (Lond.).Band 593,Nr. 22, 2015,S. 4943–4961,doi:10.1113/JP270971,PMID 26378885,PMC 4650410 (freier Volltext). 
11. ↑A. K. Hamouda, D. S. Stewart, D. C. Chiara, P. Y. Savechenkov, K. S. Bruzik, J. B. Cohen:Identifying barbiturate binding sites in a nicotinic acetylcholine receptor with [3H]allyl m-trifluoromethyldiazirine mephobarbital, a photoreactive barbiturate. In:Mol. Pharmacol.Band 85,Nr. 5, 2014,S. 735–746,doi:10.1124/mol.113.090985,PMID 24563544,PMC 3990015 (freier Volltext). 
12. ↑^abcdefghT. Karow, R. Lang-Roth:Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Auflage 19. 2011, S. 967–970.
13. ↑C. Gleixner, M. Müller, S. Wirth u. a.:Neurologie und Psychiatrie für Studium und Praxis. 2011,ISBN 978-3-929851-57-1, S. 51.
14. ↑Otto Mayrhofer:Gedanken zum 150. Geburtstag der Anästhesie. In:Der Anaesthesist. Band 45, 1996, S. 881–883, hier: S. 883.
15. ↑P450 Drug Interaction Table. iupui.edu, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 5. November 2011; abgerufen am 4. Juli 2012. 
16. ↑Gudrun Späth:Vergiftungen und akute Arzneimittelüberdosierungen. 1982.
17. ↑Hans Bangen:Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992,ISBN 3-927408-82-4, S. 24.
18. ↑^abEintrag zuBarbiturate. In:Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 13. April 2011.

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